Молекулярно-генетические маркеры ранней диагностики преэклампсии

По данным Всемирной организации здравоохранения около 10% беременных женщин по всему миру страдают от гипертензивных нарушений, включающих преэклампсию, эклампсию, гестационную гипертензию и хроническую гипертензию. Гипертензия у беременных женщин является причиной серьезных осложнений беременности, может приводит к инвалидизации и летальным исходам [24]. По данным опубликованного в 2014 году систематического обзора Abalos et al. среди 313030 женщин у 8542 (2,73%) были зарегистрированы гипертензивные нарушения, большую часть из них составляли случаи преэклампсии (2,16%). Доля эклампсии составляла 0,28% [24]. При этом частота преэклампсии и эклампсии варьировала в разных регионах и странах, самые высокие показатели были зафиксированы в регионах Латинской Америки и Африки. Также было отмечено, что частота эклампсии возрастает в странах с более низкими доходами населения.
Преэклампсия до сих пор остается одним из основных факторов материнской и перинатальной смертности и заболеваемости. У женщин с преэклампсией риск летального исхода выше, чем у женщин без преэклампсии в четыре раза по данным исследования Abalos et al. Значительно увеличивается риск смерти плода и новорожденного [24]. Преэклапсия связана с повышенным риском развития у матери и ребенка заболеваний почек, сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета [6]. Развитие преэклампсии повышает риск возникновения осложнений беременности, таких как отслойка плаценты, массивные кровотечения, синдром задержки развития плода, антенатальная гибель плода и т.д. [7,16,18]
По данным Сюндюковой и соавт. у новорожденных, матери которых страдали преэклампсией чаще регистрировалась асфиксия различной степени, степень асфиксии выше при более тяжелом течении преэклампсии. Также у детей, рожденных женщинами с преэклампсией, достоверно чаще регистрируются ателектазы легких, дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс синдром, внутриутробные инфекции и т.д. [16] В дальнейшем дети, рожденные матерями страдавшими преэклампсией, подвержены риску развития артериальной гипертензии и ожирения [15].
Для преэкламсии характерно стойкое повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт.ст. или диастолического выше 90 мм рт. ст., протеинурия выше 0,3 г/л [6]. Преэклампсия является полиэтиологичным и мультисистемным синдромом, в основе возникновения синдрома лежит множество факторов, включающих наличие генетических факторов, предшествующей соматической патологии, влияние факторов окружающей среды и т.д. [6] В исследовании, проведенном Курочка М.П., было установлено, что в анамнезе у 58,6% женщин. страдавших преэклампсии хронические заболевания почек, у 51,7% - патология сердечно-сосудистой системы, у 38% - патология эндокринной системы и в 24% - метаболический синдром [8]. Патогенетические механизмы возникновения эклампсии включают дисфункцию эндотелия, обусловленную дисбалансом плацентарных факторов, нарушение регуляции ангиогенеза плаценты, недостаточность инвазии цитотрофобласта, мутацию генов, регулирующих ангиогенез и тонус сосудов, например генов, кодирующих ангиотензин II [1].
Преэклампсию условно разделяют на раннюю, возникшую до 34 недель беременности, и позднюю, однако независимо от времени возникновения синдрома, его течение характеризуется относительным благополучием самочувствия женщины вплоть до развития тяжелых осложнений. В последние годы увеличивается число малосимптомных и атипичных форм преэклампсии [14, 20] Эти особенности клинического течения преэклампсии, возможные осложнения, повышенный риск для матери и ребенка свидетельствуют о необходимости ранней диагностики и прогнозирования данного синдрома.
Национальным институтом здоровья и медицины Великобритании разработан перечень факторов риска развития преэклампсии. К выраженным, значимым факторам риска относятся наличие преэклампсии в анамнезе, артериальная гипертензия до беременности, заболевания почек, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания. Умеренными факторами считаются первая беременность, интервал между родами более десяти лет, возраст матери старше 40 лет, ожирение и многоплодная беременность. Однако учет беременных с перечисленными факторами риска не позволяет полностью охватить пациенток с дальнейшим развитием преэклампсии, поэтому особенно актуальной проблемой является поиск достоверных маркеров предикции преэклампсии [6].
За последние годы было проведено большое количество исследований, посвященных поиску биохимических маркеров преэклампсии. Многие из используемых маркеров отражают нарушение процессов плацентации, в том числе неадекватную трофобластическую инвазию материнских артерий, снижение плацентарной перфузии, плацентарную ишемию, высвобождение воспалительных факторов, оксидативный стресс, активацию тромбоцитов, нарушение функции почек и т.д. [6]
В настоящее время существует значительное количество предполагаемых маркеров преэклампсии, к их числу относятся некоторые гормоны (адренокортикотропный гормон, гормоны щитовидной железы), некоторые цитокины, кальций, витамин D, С-реактивный белок, молекулы клеточной адгезии, тромбоксан, L-гомоаргинин, гаптоглобин, сосудистый эндотелиальный фактор роста, антифосфолипидные антитела, свободная ДНК и РНК плода, сывороточные липиды, фибронектин, эндотелин и многие другие биохимические параметры [6].
Одним из направлений поиска маркеров преэклампсии являются иммунологические показатели, в числе которых естественные аутоантитела, обладающие регуляторной функцией и участвующие таким образом в эмбриогенезе. В данную группу входят IgG к основному белку миелина, белку мозга S100, а также к фракциям анионных белков хроматина (ACBP14/18) и мембранных белков (MP65) нервной ткани [3].
Однако наиболее высокую прогностическую ценность демонстрируют некоторые материнские сывороточные маркеры. Большинство маркеров данной группы являются продуктами, синтезируемыми цитотрофобластом, изменения их концентрации может отражать нарушение процессов формирования плаценты. Такими материнскими сывороточными маркерами являются PAPP-A (ассоциированный с беременностью протеин А плазмы) и PIGF (плацентарный фактор роста) [22].
PAPP-A представляет собой металлопротеиназу с молекулярной массой 820 кДа, продуцируемую синцитиотрофобластом, обладающую усиливающим действием на митогенность инсулиноподобного фактора роста. Диагностическая значимость PAPP-A связана с важной ролью инсулиноподобного фактора роста в развитии плаценты. Низкие уровни PAPP-A ассоциированы с более высокой частотой преэлампсии, однако при уже развившейся преэклампсии уровень сывороточного PAPP-A повышается [17, 27, 28]. При отсутствии хромосомной патологии низкий уровень PAPP-A в I и II триместрах беременности может быть связан с повышенном риском последующего развития преэклампсии. Изолированная оценка уровня PAPP-A не является эффективным методом скрининга преэклампсии, так как только в 8—23% наблюдений преэклампсии наблюдается сывороточный уровень PAPP-A ниже 5-й перцентили. Риск развития преэклампсии при данном уровне в 1,5—4,6 раза выше по сравнению с риском при нормальным уровнем PAPP-A [6,27]. В исследованиях Poon et al., Шалиной и соавт. был обнаружен сниженный уровень PAPP-A на 11—14-й неделе у беременных, у которых впоследствии развивалась преэклампсия [22,38]. Исследование Meloni P. et al. 973 случаев, включавшее измерение PAPP-A между 11-13 неделями беременности, также показало что низкие уровни PAPP-A (в пределах 0.53—1.08 МоМ) могут быть потенциальным признаком повышенного риска развития гипертензивных осложнений беременности [35].
В исследовании Рооn L.C. et al., показано, что РАРР-А в совокупности с доплеровским исследованием и наличием факторов риска позволяет прогнозировать развитие ранней преэклампсии в 83,3% случаев, однако частота ложнопложительных результатов составляет около 5%. Также при диагностике поздней преэклампсии добавление данного показателя не улучшало прогнозирование осложнения [38, 39]. Таким образом, чувствительность только сниженных уровней РАРР-А для прогнозирования преэкламсии колеблется в широких пределах (от 6,5% до 23,1%) и остается на низком уровне, однако сочетанное использование данного метода с доплерометрией маточных артерий увеличивает диагностические возможности в 3-4 раза [3].
PIGF – гликопротеин из группы сосудисто-эндотелиальных факторов роста, его молекулярная масса составляет 30-46 кДа. PIGF синтезируется клетками цитотрофобласта, обладает ангиогенными функциями. Преэклампсия ассоциирована со снижением синтеза PIGF, некоторыми исследованиями доказано, что в течение фазы клинического дебюта преэклампсии концентрация PIGF в сыворотке крови матери снижена. Более того, снижение уровня PIGF предшествует клиническому дебюту преэклампсиии и является достоверным маркером и для I, и для II триместров беременности [6].  Снижение уровня PIGF свидетельствует о плацентарной гипоксии, эндотелиальной дисфункции и определяется уже на 10-13 неделях беременности [3].
Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) является гликолизированным белком с молекулярной массой 90—110 КДа, представляющим растворимую форму рецептора сосудистого фактора роста (VEGF), а также плацентарного фактора роста (PIGF). sFlt-1 определяется при физиологическом и патологическом течении беременности, однако значительно повышается еще до возникновения преэклампсии [38]. При физиологическом течении беременности уровень sFLT-1 повышается со сроком гестации и возрастом матери. Снижение концентрации данного маркера возможно при избыточном весе матери. Использование вспомогательных репродуктивных технологий, беременности и роды в анамнезе сопровождаются увеличением концентрации sFlt-1 [46].
PIGF и sFlt-1, как и другие регуляторы ангиогенеза, при физиологическом течении беременности находятся в определенном равновесии. При преэклампсии, как показано многими авторами, уровень PIGF снижается, а sFlt-1 – повышается, что сопровождается выраженным дисбалансом регуляции ангиогенеза и может играть одну из ведущих ролей в возникновении данной патологии. В исследовании Макарова О.В. и соавт. 2014 года использовался ангиогенный коэффициент sFlt-1/PIGF для определения его диагностической значимости при плацентарной недостаточности и преэклампсии. Было выявлено превышение данного коэффициента у женщин с преэклампсией в 2,7 раза по сравнению с женщинами с установленной плацентарной недостаточностью, и в 67 раз по сравнению со здоровыми женщинами [9,12]. Также в ходе исследование установлено, что тяжесть течения преэклампсии ассоциирована с большим дисбалансом двух исследуемых маркеров.
Недавние исследования S. Verlohren et al. показали, что соотношение sFLT-1 и PIGF является очень точным маркером для определения группы высокого риска развития преэклампсии [47]. Исследование, включавшее 1149 пациенток, позволило определить пороговые величины соотношения sFlt-1/PIGF для высокого риска развития преэклампсии — более 85 на сроке 20—33+6 недель и более 110 на сроке более 34 недель гестации [46].
На основании проспективного многоцентрового когортного исследования (500 наблюдений одноплодных беременностей), проведённого H. Zeisler и соавт., определено пороговое соотношение минимального риска развития преэклампсии sFlt-1/PIGF, которое составило ≤38 [50]. При значениях соотношения sFlt-1/PIGF ≥85 диагноз ранней преэклампсии подтверждается (специфичность 99,5%, чувствительность 88%). При значениях данного коэффициента в пределах 38-85 необходим дальнейший контроль через 4 недели, а также использование мер профилактики [50].
Исследование Иванец Т.Ю. и соавт. не противоречит данным вышеуказанных исследований, кроме того отмечается, что в течение беременности у женщин с преэклампсией концентрация sFlt-1 резко возрастала, в то время как изменение концентрации PIGF было более плавным. Также у женщин со значениями коэффициентов  1109,0 и 371,2 новорожденные имели низкую оценку по шкале Апгар, массу тела 450 и 500 г соответственно [4,5].
Растворимый эндоглин sEng участвует в ангиогенезе, способствует вазоконстрикции и играет роль в патофизиологии преэклампсии [2]. Для эндоглина характерна регуляция тонуса сосудов посредством взаимодействия с эндотелиальной синететазой оскида азота. Эндоглин также является рецептором для факторов роста TGF-ß1 и TGF-ß3 [11]. По данным некоторых исследований концентрация эндоглина при раннем развитии преэклампсии может повышаться в два раза на 17-20й неделях беременности [20]. После 30 недели беременности концентрация эндоглина увеличивалась у женщин с поздней преэклампсией [34].
Определение sEng совместно с sFlt-1 у женщин с признаками ухудшения кровотока в маточных артериях также является прогностически значимым методом в диагностике ранней преэклампсии (чувствительность 100%, специфичность 93,3%) [42]. Исследование Kusanovic J.P. с участием 1622 беременных, включал определение PIGF, sEng и их соотношения, а также значимость сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF) и рецептора сосудистого фактора роста эндотелия-1 (sVEGFR-1). Было показано, что по отдельности ни один из перечисленных факторов не обладает достаточной значимостью в прогнозировании преэклампсии, однако коэффициент PIGF/sEng также имеет значительную прогностическую значимость с чувствительностью 100%, специфичностью 98-99% [32].
Таким образом, определение маркеров преэклампсии для ее раннего прогнозирования возможно и информативно уже в первом триместре беременности и позволяет решить вопрос о дальнейшей тактике профилактики развития осложнений. На сроке 11-13 недель гестации прогнозирование развития преэклампсии позволяет определить необходимость профилактических мер в виде приема низких доз ацетилсалициловой кислоты до срока 16 недель гестации и родоразрешения до 34 недель [33,26]. При поздней диагностике преэклампсии в третьем триместре определение перечисленных выше маркеров может быть полезно для установления окончательного диагноза и определения сроков родоразрешения, что позволит уменьшить риск серьезной патологии матери и ребенка.
В последние годы многими исследователями ведется поиск генетических предпосылок возникновения преэклампсии. Генетический фактор может оказывать до 50% влияния на развитие преэклампсии, наследуется эта предрасположенность, как по линии матери, так и отца[20]. За последние годы было исследовано более 70 биологических генов-кандидатов, которые участвуют в различных патофизиологических процессах. Группа изучаемых генов включает гены, кодирующие белки, регулирующие тонус сосудов, тромбообразование, фибринолиз, окислительный стресс и липидный обмен, повреждение эндотелия, иммунные реакции [48,49]. В ходе изучения множества генов не было обнаружено определенного гена восприимчивости, в развитии данного состояния принимает участие множество механизмов и генов. которые могут оказывать влияние на развитие осложнения совместно в различных комбинациях.
Генами ответственными за склонность к развитию преэклампсии могут являться гены метилентетрагидрофолатредуктазы, гены агиотензиногена AGT, AGT-M235T (генотип М - метионин 235 и Т - треонин 235), ангиотензин-превращающего фермента ACE, ACE I/D (инсерционно-делеционный полиморфизм), ген протромбина, NO-синтазы, мутация V фактора Лейдена. Нарушение их функционирования, структуры может быть одной из причин развития артериальной гипертензии и преэклампсии [20,48,49].
Ренин-ангиотензиновая система играет большую роль в регуляции сердечно-сосудистых и почечных изменений, возникающих при беременности. Несколько исследований были посвящены роли ренин-ангиотензиновой системе в патофизиологии преэклампсии. Гены, кодирующие протеины ренин-ангиотензиновой системы, рассматриваются как вероятные кандидаты, участвующие в возникновении преэклампсии. Ангиотензинпревращающий фермент (ACE), рецептор ангиотензина II типа 1 и типа 2 (AGTR1, AGTR2) и ангиотензиноген (AGT) и их роль в преэклампсии были широко изучены. Недавние метаанализы выявили, что аллель T AGT M235T увеличивает риск развития преэклампсии в 1,62 раза, и аналогичное увеличение риска заболевания было обнаружено и при полиморфизме ангиотензин-превращающего фермента ACE I/D.24. Существуют сообщения о полиморфизме в AGT, который приводит к замене лейцина фенилаланином в месте расщепления ренина, что может быть ассоциировано с тяжелой преэклампсией [48,49].
Исследование Чулкова В.С. и соавт. 2013 года включало изучение полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента — ACE I/D, ангиотензиногена II — AGT 174 T/M, рецептора ангиотензиногена II типа 1 — AGTR1 1166 A/C и других генов. Было обнаружено, что у женщин с хронической артериальной гипертензией и преэклампсией более часто встречается аллель D и генотип DD гена ACE аллель C гена ATR1, аллель Т и генотип TC гена NO-синтетазы [21]. Наиболее значимыми генетическими полиморфизмами, ассоциированными с преэклампсией, в исследовании Чулкова В.С. и соавт. оказались MM-генотип гена AGT, СС-генотип гена рецептора ангиотензиногена II типа 1 [21].
Было показано, что эндотелиальная синтетаза оксида азота 3 (eNOS3), которая участвует в ремоделировании и вазодилатации сосудов, имеет пониженную активность при преэклампсии. Ассоциативные исследования в различных этнических группах населения, однако, дали как положительные, так и отрицательные результаты. Несколько исследований оценивали нуклеотидный полиморфизм как в эндотелиальных, так и в индуцибельных генах синтазы оксида азота (eNOS и iNOS, соответственно). В многоцентровом исследовании в Колумбии оценивали роль SNP eNOS: Glu298Asp, -786T → C и VNTR b/a в качестве потенциальных факторов риска для развития преэклампсии. Сообщалось, что молодые колумбийские женщины, гомозиготные по аллелю Asp298, имеют повышенный риск развития преэклампсии. Авторы предположили, что гомозиготные женщины по аллелю Asp298 более восприимчивы к эндотелиальной дисфункции и подвержены повышенному риску развитияпреэклампсии, поскольку гомозиготное состояние, вероятно, приводит к низким уровням оксида азота [36].
Два гаплотипа eNOS («T Glu a» и «C Glu a») были оценены в мексиканской популяции майя. Было обнаружено, что аллель Asp298 был связан с преэклампсией в рецессивной модели. Кроме того, гаплотип «-786C-4b-Asp298» чаще встречался при преэклампсии, чем в контроле, тогда как гаплотипы «-786T-4b-Asp298» и «-786C-4b-Glu298» имели более низкие частоты или отсутствовали у пациентов [28]. В другом исследовании Alpoim et al. оценивали эти же генетические полиморфизмы eNOS у бразильских женщин с ранней и поздней тяжелой преэкламптисией и в группе нормотензивных и здоровых беременных. Частота аллеля 894T была выше при поздней тяжелой преэлампсией по сравнению с ранней тяжелой преэлампсией. Кроме того, общая частота 894T была выше у женщин с преэклампсией по сравнению с контролем [25].
Снижение экспрессии eNOS приводит к снижению биодоступности NO, что играет важную роль в дисфункции эндотелия, связанной с преэклампсией. В перспективе при наличии более полных и достоверных данных о роли данного гена, eNOS может представлять интересную фармакогеномную мишень, что может использоваться в профилактике и лечении преэклампсии [41]. Sandrim et al. было представлено исследование эффективности антигипертензивной терапии у женщин с преэклампсией, в ходе которого было обнаружено, что гаплотип «C Glu a» более часто встречался в группе с чувствительнойк антигипертензивной терапии преэклампсии, чем в группе с невосприимчивым к лечению синдромом [40].
Эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) важен для пролиферации, миграции, выживания и регуляции сосудистых эндотелиальных клеток, их проницаемости. Количество исследований, в которых исследовали нуклеотидный полиморфизм в генах, вовлеченных в систему VEGF, невелико. Было обнаружено, что два полиморфизма VEGF, 405G>C и 936C>T, связаны с тяжелой формой преэклампсии в двух небольших исследованиях, но в настоящее время не могут рассматриваться в качестве основных факторов риска [48].
Стероид 11/18-бета-гидроксилаза кодируется геном CYP11B2, расположенным в локусе 8q24.3. Полиморфизм -344C/T в 5'-регуляторной области CYP11B2 нарушает предполагаемый сайт стероидогенного фактора-1. Существуют версия, что гомозиготность по варианту T/T SF-1 является защитным фактором против риска развития преэклампсии. Напротив, гетерозиготное состояние не является защитным для возникновения преэклампсии [34]. Более того, полиморфизм -344C/T имеет сильную неравновесную связь с полиморфизмами интрона 2 в CYP11B2 и способствует гипертонии у женщин с повышенным соотношением альдостерона к ренину [29].
Минорный аллель 825T гена субъединицы бета-3 G-белка (GNB3) связан с образованием варианта протеина, обладающего повышенной биологической активностью, приводящей к усиленной сигнальной трансдукции. Полиморфизм C825T гена GNB3 ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, однако его связь с преэклампсией остается предметом дискуссий. В исследовании Радькова О.В. и соавт., включавшем 124 беременных с преэклампсией, было обнаружено, что полиморфизм C825T гена GNB3 ассоциирован с преэклампсией и носительство аллеля 825Т увеличивает риск возникновения преэклампсии в 1,6 раз, в то время как аллель С может свидетельствовать о низкой вероятности возникновения преэклампсии. Носители аллеля 825Т имеют характерные фенотипические черты, к которым относятся ожирение или избыточная масса тела, артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция [13].
Аддуцин является мембранным белком, который связан с транспортом ионов натрия, связывании актина и спектрина, кальмодулина. Ген ADD1 кодирует альфа-субъединицу аддуцина. Некоторыми исследованиями показана роль гена ADD1 в развитии эссенциальной гипертензии, тем не менее, необходимо дальнейшее исследование данного гена и его вклада в возникновение преэклампсии [51].
В настоящее время существует множество возможных генетических маркеров прогнозирования преэклампсии, однако необходимо дальнейшее исследование некоторых особенно перспектиных генов и их вклада в развитие преэклампсии. Поиск генетических маркеров возможен еще на этапе прегравидарной подготовки, что может способствовать раннему прогнозированию преэклампсии и улучшению прогноза, снижению риска осложнений, определения необходимости ранней медикаментозной коррекции.
Список литературы:
Волкова Е. В., Копылова Ю. В. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности // Акушерство, гинекология и репродукция. 2013. №2. С.29-33.
Дикур О. Н., Копылов Ф. Ю. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции при беременности как компонента комплексной оценки риска развития преэклампсии // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2014. №2. С.7-13
Зарипова Л. Р., Галина Т. В., Голикова Т. П., Гондаренко А. С. Прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2012. №6. С.15-22
Иванец Т.Ю., Алексеева М. Л., Логинова Н. С., Колодько В. Г., Насонова Д. М., Хасьянова З. Ш. Плацентарный фактор роста и fms-подобная тирозинкиназа-1 как маркеры преэклампсии в динамике беременности // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. №8. С.14-17
Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Гончарова Е.А., Ходжаева З.С., Вавина О.В., Маркеры преэклампсии в I в II триместрах беременности// Проблемы репродукции. 2012. № 3. 83-7. 
Игнатко И.В., Флорова Виолетта Сергеевна, Кузнецов А.С., Кузина Е.Ю. Роль биохимических маркеров в стратификации риска развития преэклампсии: взгляд клинициста // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2017. №4.С.181-186.
Клинический протокол. Гипертензия во время беременности. Преэклампсия. Эклампсия: проект «Мать и Дитя» / Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова; Минздравсоцразвития России. - М., 2012. - 44 с. 
Курочка М.П. Анализ факторов риска преэклампсии и эклампсии в случаях материнских смертей // Саратовский научно-медицинский журнал. 2013. №2. С.230-234.
Макаров О.В., Козлов П.В., Кузнецов П.А., Копылова Ю.В., Винокурова И.Н., Джохадзе Л.С., Османова А.П. Роль дисбаланса сосудистых факторов роста в развитии осложнений беременности // Вестник РГМУ. 2014. №4. С.34-35
Маланина Е.Н., Медведев М.В. Комбинированный скрининг преэклампсии в 11—14 недель беременности: литературный обзор современных методов прогнозирования и профилактики тяжелых гестозов // Пренатальная диагностика. 2011. № 3. С. 197—207.
Мурашко А.В., Файзуллин А.Л., Мурашко Л.Е. Ангиогенные факторы роста в патогенезе преэклампсии // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015. №3. С.4-7.
Патент № 2477481 РФ. МПК G01N33/49. Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С., Винокурова И.Н., Лысюк Е.Ю., Кибардин А.В.; патентообладатель ЗАО «Протеинсинтез». №2011141357/15. Заявл. 13.10.2011. Опубл. 10.03.2013. Бюл. №7. 
Радьков О. В., Заварин В. В., Калинкин М. Н. Анализ ассоциации полиморфизма вазоактивных генов с преэклампсией // Acta Biomedica Scientifica. 2011. №5. С.109-112.
Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А., Штабницкий А.М., Куртенок Н.В., Коновалова О.В. Эклампсия в современном акушерстве // Акушерство и гинекология. 2010. № 6. С. 56-59. 
Степанова Р. Н. Преэклампсия, эклампсия: терминология и классификации // Ульяновский медико-биологический журнал. 2018. №2. С.41-46
Сюндюкова Е. Г., Медведев Б. И., Сашенков С. Л., Яковлева Ю. А., Канайкина А. Ю., Черных С. Л., Сафроненкова И. А. Структура акушерской патологии у беременных с преэклампсией // Человек. Спорт. Медицина. 2013. №1. С.90-95.
Сюндюкова Е. Г., Медведев Б.И., Сашенков С. Л., Мельников И.Ю., Кулавский Е.В., Иваночкина М. А., Фартунина Ю.В. Клинико-лабораторные показатели крови как вероятные предикторы преэклампсии с ранней и поздней манифестацией // Человек. Спорт. Медицина. 2017. №1. С.57-66.
Тромбогеморрагические осложнения акушерско-гинекологической практике: рук. для врачей / под ред. А.Д. Макацария. - М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2011. - 105 с.
Фомина М.П., Дивакова Т.С., Ржеусская Л.Д. Эндотелиальная дисфункция и баланс ангиогенных факторов у беременных с плацентарными нарушениями // Медицинские новости. 2014. №3 (234). С.63-67
Цхай В.Б., Яметова Н.М., Домрачева М.Я. Современные теории патогенеза преэклампсии. Проблема функциональных нарушений гепатобилиарной системы у беременных // Акушерство, гинекология и репродукция. 2017. №1. С.49-55.
Чулков В.С., Вереина Н. К., Синицын С. П., Долгушина В. Ф.Клинико-анамнестические и молекулярногенетические факторы при различных формах артериальной гипертензии и их взаимосвязь с течением и исходами беременности // Вестник РАМН. 2013. №11. с.22-25.
Шалина Р.И., Коновалова О.В., Нормантович Т.О., Лебедев Е.В. Прогнозирование гес-тоза в первом триместре беременности: миф или реальность? // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010. 9 (4). C. 82—87. 
Шлейсснер Э. Гипертензивные заболевания во время беременности и преэклампсия // Вятский медицинский вестник. 2010. №3. С.21-27.
Abalos E., Cuesta C., Grosso A. L., Chou D., Say L. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review// European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2013; 170 (1): 1–7.
Alpoim P. N., Gomes K. B., Pinheiro Mde. B., Godoi L. C., Jardim L. L., Muniz L. G., et al. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase gene in early and late severe preeclampsia// Biological Chemistry. 2014. 42, Р.19–23. 
Bujold E., Roberge S., Lacasse Y. et al. Prevention of preeclamp-sia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis// Obstetrics & Gynaecology. 2010; 116(2, Pt. 1): 402—14.
Deveci K., Sogut E., Evliyaoglu O., Duras N. Pregnancy-associated plasma protein-A and C-reactive protein levels in pre-eclamptic and normotensive pregnant women at third trimester// Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2009; 35: 94—8.
Díaz-Olguín L., Coral-Vázquez R. M., Canto-Cetina T., Canizales-Quinteros S., Ramírez Regalado B., Fernández G., et al. Endothelial nitric oxide synthase haplotypes are associated with preeclampsia in Maya mestizo women// Disease Markers.2011. 31, 83–89. 
Escher G, Cristiano M, Causevic M, et al. High aldosterone-to-renin variants of CYP11B2 and pregnancy outcome// Nephrology Dialysis Transplantation. 2009; 24(6): 1870–1875.
Gaber K., Hamdy E., Hanafy A. Soluble Endoglin as a new marker for prediction of pre-eclampsia in early pregnancy// Middle East Fertility Society Journal. 2010. 15 (1): 42—6  
Giguere Y., Charland M., Bujold E. et al. Combining biochemical and ultrasonographic markers in predicting preeclampsia: a systematic review // Clinical Chemistry. 2010. 56. P. 361. 
Kusanovic J.P., Romero R., Chaiworapongsa T., Erez O., Mittal P., Vaisbuch E. et al. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia// The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2009. 22 (11): 1021-38. 
Lai J., Garcia-Tizon Larroca S., Peeva G., Poon L.C., Wright D., Nicolaides K.H. Competing risks model in screening for preeclamp-sia by serum placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase-1 at 30-33 weeks gestation// Fetal Diagnosis and Therapy. 2014; 35(4): 240—8.
Lai J., Lai J., Poon L.C.Y. et al. Maternal serum soluble endoglin at 30-33 weeks in the prediction of preeclampsia. Fetal Diagnosis and Therapy. 2013; 33 (3): 149—55. 
Meloni P., DAngeli I., Piazze J. et al. First trimester PAPP-A levels associated with early prediction of pregnancy induced hypertension // Hypertens Pregnancy. 2009. 28(4). P. 361—368. 
Michita R. T., Kaminski V.,  Chies J.A. B. Genetic Variants in Preeclampsia: Lessons From Studies in Latin-American Populations //Frontiers in Physiology. 2018; 9: 1771.
Park H.J., Kim S.H., Jung Y.W., Shim S.S., Kim J.Y. et al. Screening models using multiple markers for early detection of late-onset preeclampsia in low-risk pregnancy// BMC Pregnancy Childbirth. 2014; 14: 35.
Poon L.C., Kametas N.A., Maiz N. et al. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy // Hypertension. 2009. 53. P. 812. 
Poon L.C., Maiz N., Valencia C. et al. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia // Ultrasound Obstetrics and Gynaecology. 2009. 33: 1. P. 23—33
Sandrim V. C., Palei A. C. T., Luizon M. R., Izidoro-Toledo T. C., Cavalli R. C., Tanus-Santos J. E. ENOS haplotypes affect the responsiveness to antihypertensive therapy in preeclampsia but not in gestational hypertension// The Pharmacogenomics Journal. 2010. 10, Р.40–45. 
Silva PS, Lacchini R, Gomes Vde A, Tanus-Santos JE. Pharmacogenetic implications of the eNOS polymorphisms for cardiovascular action drugs// Arquivos Brasileiros de Cardiologia. 2011; 96(2): e27–e34.
Stepan H., Geipel A., Schwarz F., Krämer T., Wessel N., Faber R. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for pre-eclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion// American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2008; 198 (2):175. Р. 1-6. 
Uzan J., Carbonnel M., Piconne O., Asmar R., Ayoubi J.-M. Preeclampsia: pathophysiology, diagnosis, and management// Vascular health risk management. 2011. 7: 467-74. 
Valenzuela F.J., Perez-Sepulveda A., Torres M.J., Correa P, Repetto G.M., Illanes S.E. Pathogenesis of preeclampsia: the genetic component// Journal of Pregnancy. 2012. 8 р.
Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O. et al. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients . American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2012; 206(1): 58. e1—8.].
Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O. et.al. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia// Hypertension. 2014; 63(2): 346—52.
WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. 2014.
Williams P. J.,  Pipkin F. B. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy//Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2011. 25: 405–417.
Williams P. J., Linda M. The role of genetics in pre-eclampsia and potential pharmacogenomic interventions // Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2012; 5: 37–51.
Zeisler H., Llurba E., Chantraine F., Velohren S. et al. Predictive value of the sFlt-1: PlGF ratio in women with suspected preeclampsia. The New England Journal of Medicine. 2016; 374(1): 13—22.
Zhang LN. , Liu PP., et al. Lower ADD1 Gene Promoter DNA Methylation Increases the Risk of Essential Hypertension // PLoS One. 2013; 8(5).