Молекулярная биология и старение

Л.В. Яковенко

За последние несколько тысяч лет средняя продолжительность жизни медленно, но неуклонно увеличивалась, в основном за счет улучшения качества жизни и успехов медицины. Во времена Римской империи средняя продолжительность жизни составляла около 25 лет. В Средние века она достигла 35, а в начале XХ в. – 55 лет. Сегодня средняя продолжительность жизни в США превысила 70 лет, и за последнее десятилетие число людей, проживших более 100 лет, удвоилось. По прогнозам бюро переписи населения США, в течение следующих 50 лет число долгожителей, перешагнувших столетний рубеж, вырастет более чем в 10 раз без каких-либо серьезных усилий со стороны ученых.

Финансирование исследований, направленных на борьбу со старением, год от года увеличивается как со стороны государства, так и со стороны частного сектора. Национальный институт здоровья США (NIH), ежегодно распределяющий бюджет в 27 млрд долл., в 1974 г. сформировал дочернюю организацию Национальный институт старения (NIA). Эта организация ежегодно тратит более 1 млрд долл. на исследования в области геронтологии.

Занимаясь проблемами геронтологии, множество ученых в США и Японии изучают семьи долгожителей, а также долгожителей-близнецов, пытаясь локализовать и изучить гены старения, так называемые геронтогены. Группа ученых Бостонского университета (США) занимается поиском геронтогенов у долгожителей Новой Англии. Томас Перлс, руководитель группы, считает, что за старение отвечает всего около десятка генов, и в скором времени их расположение станет известно.

В настоящее время существует более 300 теорий старения, что само по себе говорит о сложности и многогранности этого явления, механизм которого до сих пор остается загадкой. Старение эукариот сопровождается тремя основными взаимосвязанными процессами: прогрессивным и неоднородным изменением структуры хромосом, начиная с момента достижения взрослого состояния; прогрессивным и неоднородным нарушением функций систем деградации в клетках; изменяющейся с возрастом посттрансляционной модификацией белков. Все теории в той или иной мере включают в себя механизмы этих процессов. Большинство теорий может быть отнесено к одному из двух классов, основанных на предположении либо о существовании программы старения организма, либо о накоплении повреждений и износе организма.

Примером реализации программы старения являются известные синдромы преждевременного старения: прогерия (синдром Хатчинсона–Гилфорда) и синдром Вернера. Обе болезни имеют генетическую основу и передаются по наследству. Уже описаны гены, отвечающие за эти болезни, и разрабатываются терапевтические методы их лечения. Не могут ли быть общими механизмы естественного старения и этих заболеваний? Иначе говоря, не является ли старение замедленным вариантом этих заболеваний? Возможно, вместо испытанной временем стратегии предотвращения процессов старения следует перейти к лечению стареющих организмов.

Так же как некоторые операционные системы, используемые в компьютерах, со временем начинают работать медленнее, а через какое-то время дают сбои в результате «засорения» реестра, организм утрачивает способность к самовосстановлению. «Засорение» реестра операционных систем начинается еще во время первой инсталляции, а старение организма на молекулярном уровне начинается с момента оплодотворения яйцеклетки. Различные внешние и внутренние процессы приводят к повреждению и мутациям ДНК, модификации белков, жиров и углеводов в клетках. Накопление этих повреждений приводит к физической смерти клеток и деградации тканей организма. Уже к моменту рождения в клетках человека накапливается огромное количество всевозможных повреждений.

Одной из самых популярных теорий старения является свободнорадикальная теория. В процессе синтеза АТФ, происходящего в митохондриях, вырабатываются свободные радикалы кислорода. Они обладают чрезвычайно высокой реакционной способностью, вследствие чего повреждают практически все системы, с которыми вступают в контакт. Если защитные механизмы клетки не справляются с их нейтрализацией, свободные радикалы повреждают митохондриальную ДНК, что со временем приводит к деградации и гибели клетки. Защитить клетки от повреждающего действия активных форм кислорода могут антиоксиданты.

Эта теория послужила основой для развития за последние два десятилетия целой индустрии пищевых добавок. Миллионы людей ежедневно употребляют антиоксиданты в надежде замедлить процесс старения. Но ключ к решению проблемы свободных радикалов находится в наших генах.

Некоторым организмам не нужны пищевые добавки, чтобы успешно бороться со свободными радикалами. Например, у птиц метаболизм, особенно во время полёта, значительно интенсивнее, а уровень свободных радикалов значительно выше, чем у мышей. Несмотря на это, многие виды птиц живут во много раз дольше мышей. Как выяснилось совсем недавно, у грызунов-долгожителей, голых землекопов (Heterocephalus glaber), которые в неволе достигают 20-летнего возраста, уровень свободных радикалов также значительно выше, чем у мышей, а классические механизмы их нейтрализации работают гораздо хуже. Возможно, механизмы защиты и восстановления митохондриальной ДНК в защите от старения играют большую роль, чем нейтрализация свободных радикалов.

Однако старение сопровождается и процессами, не связанными с участием свободных радикалов. Так, например, при пересадке ядер старой клетки в юную и наоборот, возраст полученных гибридных клеток совпадает с возрастом пересаженного ядра.

Несколько лет назад Синтия Кенион из Калифорнийского университета получила мутантов круглого червя C.elegans, живущих более чем в два раза дольше обычного. Она обнаружила сразу несколько генов, участвующих в сигнальной цепочке инсулин–IGF1. Изменение уровня экспрессии отдельных генов в этой цепочке приводит к включению различных защитных механизмов и к значительному увеличению продолжительности жизни у червей, мух и мышей.

Еще одна популярная теория старения – теория укорачивания теломер хромосом. С каждым делением теломеры соматических клеток укорачиваются, и после определенного количества делений, названного пределом Хайфлика, клетка перестает делиться. Кэрол Грайдер из медицинского института Джона Хопкинса совместно с другими исследователями открыла белок (теломеразу), восстанавливающий теломеры. Экспрессия теломеразы в клетках приводит к клеточному бессмертию. Однако на данный момент использование теломеразы для продления жизни человека невозможно, т.к. бесконечно делящиеся клетки становятся раковыми. За свою работу Кэрол Грайдер была награждена премией Ласкера, считающейся американским эквивалентом Нобелевской премии. Заметим, что первым ученым, объяснившим существование предела Хейфлика, был российский геронтолог А.М. Оловников, предложивший теломерную гипотезу еще в 1970-х гг.

Большинство читателей наверняка слышали про стволовые клетки, из которых формируются клетки тканей организма. Стволовые клетки вырабатываются в организме на протяжении всей его жизни, занимая место по-врежденных или умерших клеток. Именно кроветворные стволовые клетки ежедневно дают начало миллиардам клеток крови, продолжительность жизни которых всего около недели.

Одной из главных проблем, связанных со старением организма, является старение мозга. Вопреки мнению, что нервная система не восстанавливается, стволовые клетки, дающие начало нейронам и глиальным клеткам, вырабатываются сразу в нескольких частях мозга на протяжении всей жизни. Но в возрасте около 40 лет количество стволовых клеток, приходящих на замену изношенным и поврежденным клеткам, уменьшается, и организм деградирует. За последние десять лет было открыто несколько механизмов регуляции скорости деления и передвижения стволовых клеток в тканях мозга, использование которых, возможно, позволит решить проблему старения мозга.

Одними из самых перспективных являются мезенхимальные стволовые клетки, культура которых впервые была получена советским ученым A.Я. Фриденштейном в 1970-х гг. Особенность этих клеток заключается в том, что они не только вырабатываются организмом на протяжении всей жизни, но и могут сами распознавать повреждения и превращаться в клетки многих видов тканей. Три года назад ученые компании Osiris Therapeutics совместно с учеными университета Джона Хопкинса провели серию экспериментов по использованию этих клеток. После искусственно вызванного инфаркта мезенхимальные клетки, введенные свиньям, обнаруживали и исправляли по-вреждения сердечной мышцы.

Давно известно, что подпороговые воздействия стрессовых факторов могут приводить к улучшению физиологического состояния организма и увеличению продолжительности жизни – явление, получившее название гормезиса. Несколько лет назад гидробиолог B.B. Зюганов заметил, что у лососей, зараженных личинкой жемчужницы, программа ускоренного старения после нереста не включается, и лососи живут намного дольше обычного. Поскольку включение программы старения обусловлено наличием определенных белков, то, если эти наблюдения верны, существует вероятность, что белки, вырабатываемые паразитом, можно будет использовать для продления жизни лосося, а сходные с ними белки смогут продлить и жизнь человека.

Увеличение продолжительности жизни в результате голодания было отмечено у многих организмов еще много веков назад. Моль, черви, летучие мыши и многие другие организмы при недостатке пищи живут намного дольше, чем при нормальной диете. Используя этот подход, Леонард Гуаренте, профессор Массачусетского технологического института, получил мутантный штамм дрожжей, живущих в несколько раз дольше обычных. Затем, проводя эксперименты на мышах, он тоже обнаружил значительное увеличение продолжительности их жизни при голодании. Сейчас уже можно сказать, что новое направление в науке – биогеронтология, которая сможет, наконец, предложить эффективные способы облегчения бремени большого количества прожитых лет, достигла стадии зрелости. Несколько интересных новых открытий молекулярной биологии, связанных с процессами старения, остались вне рамок настоящей статьи и заслуживают отдельного рассмотрения.