Клиническая характеристика коронавирусной болезни 2019 года в Китае

Предыстория
Коронавирусная инфекция появилась в декабре 2019 года, в г. Ухань и быстро распространилась по всей территории Китая, для исследования потребовались данные о клинических характеристиках заражённых пациентов.
Методы исследования
По состоянию на 29 января 2020 года, из 552 больниц 30-ти провинций, автономных регионов и муниципалитетов континентального Китая исследователи получили данные о 1099 пациентах с лабораторно - подтвержденным Covid-19. Основными стадиями прохождения болезни стали поступление в отделение интенсивной терапии (ОИТ), использование искусственной вентиляции легких или смерть.
Результаты исследований
Средний возраст пациентов составил 47 лет, 41,9% из них - женщины. На начальном стадии, окончательные данные о коронавирусной инфекции обнаружили у 67 пациентов (6,1%), в том числе у 5,0% поступивших в ОРИТ, у 2,3% перенесших инвазивную искусственную вентиляцию легких и у 1,4% - смерть. Только у 1,9% пациентов зафиксирован предварительный непосредственный контакт с живой природой. Среди иногородних жителей Уханя, 72,3% контактировали с жителями Уханя, в том числе 31,3% иногородних побывали в городе. Наиболее частыми симптомами вируса стали лихорадка (43,8% обнаружено при поступлении и 88,7% обнаружено во время госпитализации) и кашель (67,8%). Диарея стала редким признаком (3,8%). Средний инкубационный период составил 4 дня (межквартильный интервал от 2 до 7). При поступлении, у пациентов наиболее частый встречающийся признак - непрозрачность матового стекла , которая обнаружена при помощи рентгенологического исследования на компьютерной томографии (КТ) грудной клетки (56,4%). У 157 из 877 пациентов (17,9%) с неинвазивным течением заболевания и у 5 из 173 пациентов (2,9%) с тяжелым течением заболевания патология рентгенологическим или компьютерным путем не выявлена. Лимфоцитопения наблюдалась у 83,2% больных при поступлении.
Выводы
В течение первых 2 месяцев текущей вспышки болезни, вирус Covid-19 быстро распространился по всему Китаю и вызывал различные стадии протекания заболевания. Пациенты часто поступали без лихорадки, и у многих не было симптомов, обнаруженных рентгенологическим путем. (Финансируется Национальной комиссией здравоохранения Китая и другими организациями.)
В начале декабря 2019 года в Ухане, столице провинции Хубэй, были выявлены первые случаи пневмонии неизвестного происхождения. Один патологический случай был идентифицирован как новая мутированная РНК betacoronavirus2, которая сегодня получила название коронавирус-2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), который также имеет филогенетическое сходство с SARS-CoV. Три пациента с инфекцией находились под наблюдением, как в больницах, так и в семейных условиях.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) недавно объявила вспышку коронавирусной болезни 2019 года (Covid-19) чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение. По состоянию на 25 февраля 2020 года в мире было зарегистрировано в общей сложности 81 109 лабораторно подтвержденных случаев заболевания. В недавних исследованиях, тяжесть некоторых случаев Covid-19 имела сходство тяжести прохождения заболевания вируса SARS-CoV.
Учитывая быстрое распространение вируса Covid-19, авторы пришли к выводу, что обновленные результаты анализов случаев заболевания на континентальной части Китая могут помочь выявить определяющие клинические характеристики и степень тяжести прохождения заболевания. Также здесь они описывают результаты анализа клинических характеристик Covid-19 в отобранной группе пациентов по всему Китаю.
Методы
Проведение Исследования
Исследование было поддержано Национальной комиссией здравоохранения Китая и разработано учеными. Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Национальной комиссии здравоохранения. В Письменном подтверждении было отказано в связи с необходимостью срочного сбора данных. Данные были проанализированы и интерпретированы авторами. Все авторы рецензируют рукопись и ручаются за точность и полноту полученных данных, а также за соответствие исследования протоколу, с полным текстом данной статьи можно ознакомиться по адресу: . NEJM.org.
Источник данных
В период с 11 декабря 2019 года по 29 января 2020 года исследователями получены медицинские карты и собраны данные госпитализированных и амбулаторных пациентов с лабораторно-подтвержденным Covid-19, как сообщалось Национальной комиссии здравоохранения. Анализ данных для исследования был проведен 31 января 2020 года. Диагноз Covid-19 был поставлен на основе временных указаний (рекомендаций) руководства Всемирной организации здравоохранения. Четырнадцатый подтвержденный случай Covid-19 был определен как положительный результат на высокоэффективном секвенировании или анализе в режиме реального времени обратной транскриптазы-полимеразы-цепной реакции (РТ–ПЦР) образцов мазков из носа и глотки. В группу анализа были включены только лабораторно подтвержденные случаи заболевания.
Также, получены данные о случаях заболевания за пределами провинции Хубэй от Национальной комиссии здравоохранения. Из-за высокой загруженности докторов три приезжих эксперта из Гуанчжоу выполняли сбор исходной иформации в больнице Ухань Цзиньинтань, где лечились многие пациенты с Covid-19 в провинции Ухань.
Мы изучили недавнюю историю заболевания, клинические симптомы или признаки, а также лабораторные данные, взятые при поступлении пациентов из электронных медицинских карт. Рентгенологическое обследование включало рентгенографию грудной клетки или компьютерную томографию (КТ), и все лабораторные исследования проводились в соответствии с клиническими потребностями пациента. Мы определяли наличие радиологической аномалии на основании документации или описания в медицинских картах; если имелись томографические снимки, то они рассматривались лечащими врачами респираторной медицины, которые извлекали из них необходимую информацию. Основные разногласия между двумя рецензентами были разрешены путем консультаций с третьим рецензентом. Лабораторные исследования включали полный анализ крови, химический анализ крови, коагуляционное исследование, оценку функции печени и почек, а также определение электролитов, С-реактивного белка, прокальцитонина, лактатдегидрогеназы и креатинкиназы. Ученые определяли степень тяжести заболевания Covid-19 (тяжелая форма пртекания заболевания по сравнению с неинвазивной) на момент поступления пациентов с использованием рекомендаций Американского торакального общества по внебольничной пневмонии.
Все медицинские записи были скопированы и отправлены в центр обработки данных в Гуанчжоу под руководством Национальной комиссии здравоохранения. Команда опытных респираторных врачей проанализировала и обобщила полученные данные. Полученная информация заносилась в компьютеризированную базу данных и перепроверялась. Если основные данные отсутствовали, руководством направлялись сопутствующие запросы о разъяснениях, которые впоследствии объяснялись лечащими врачами исследуемых пациентов.
Результаты Исследования
Основными конечными стадиями протекания заболевания были поступление в отделение интенсивной терапии (ОИТ), использование искусственной вентиляции легких или смерть. Эти результаты были использованы в предыдущем исследовании для оценки тяжести последствий других серьезных инфекционных заболеваний, таких как инфекция H7N9.16 вторичными конечными стадиями которой были частота смерти и период времени от начала симптома до конечной стадии заболевания и до каждого компонента конечной стадии.
Изучение Определений
Инкубационный период определялся как интервал между потенциальной самой ранней датой контакта с источником передачи (животным или человеком с подозрением или подтвержденным случаем) и потенциальной самой ранней датой появления симптомов (например, кашля, лихорадки, усталости или миалгии). Ученые исключили инкубационные периоды продолжительностью менее 1 дня, поскольку некоторые пациенты подвергались постоянному воздействию источников загрязнения; в этих случаях регистрировалась самая поздняя дата воздействия. Суммарная статистика инкубационных периодов была рассчитана на основе 291 пациента, имевших четкую информацию относительно конкретной даты появления симптоматики.
Лихорадка определялась при подмышечной температуре тела 37,5°C или выше. Лимфоцитопения определялась при количестве лимфоцитов менее 1500 клеток на кубический миллиметр. Тромбоцитопения определялась при количестве тромбоцитов менее 150 000 клеток на кубический миллиметр. Дополнительные информация о симпотматике включала воздействие на дикую природу, острый респираторный дистресс-синдром (ОРЗ), пневмонию, острую почечную недостаточность, острую сердечную недостаточность и рабдомиолиз, которые приводятся в приложении, доступном по адресу NEJM.org.
лабораторное подтверждение
Лабораторное подтверждение SARS-CoV-2 было выполнено в китайском центре профилактики и контроля заболеваний до 23 января 2020 года, а затем в сертифицированных больницах третичного звена. РТ-ПЦР-анализы проводили в соответствии с протоколом, установленным ВОЗ. Подробная информация о процессах лабораторного подтверждения приведена в дополнительном приложении.
статистический анализ
Непрерывные переменные были выражены в виде медиан и интерквартильных или простых диапазонов, в зависимости от обстоятельств. Категориальные переменные суммировались в количественном и процентном видах. Никаких замечаний в отношении недостающих данных сделано не было. Поскольку когорта пациентов в исследовании не была получена в результате случайного отбора, все статистические данные считаются только описательными. Ученые использовали программу ArcGIS, версия 10.2.2 для построения на карте количества пациентов с предположительно подтвержденными случаями заболевания. Все анализы проводились с использованием программного обеспечения R версии 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing).
Результаты
Демографические и клинические характеристики
По состоянию на 29 января 2020 года 1099 из 7736 пациентов с подтвержденным Covid-19 госпитализированы в 552 стационара, в которых получены данные о клинических симптомах и стадиях протекания заболевания. Наибольшее число пациентов было госпитализировано в больницу Ухань Цзиньинтань. Количество больниц, принимающих пациентов с Covid-19 и включенных в исследование составило 29,7% из 1856 назначенных больниц, в 30 провинциях, автономных регионах или муниципалитетах по всему Китаю.
Пациенты, в зависимости от тяжести протекания заболевания и наличия или отсутствия первичных симптомов.
Демографические и клинические характеристики пациентов представлены в Таблице 1. В общей сложности 3,5% пациентов были медицинскими работниками, а контакт с дикой природой был зафиксирован у 1,9% пациентов, 483 пациента (43,9%) были жителями Уханя. Среди пациентов, которые проживали за пределами Уханя, 72,3% имели контакт с жителями Уханя, в том числе 31,3% посещали город; 25,9% иногородних не посещали город и не имели контактов с жителями Уханя.
Средний инкубационный период составил 4 дня (межквартильный интервал от 2 до 7 дней). Средний возраст пациентов составил 47 лет (интерквартильный диапазон от 35 до 58 лет); 0,9% пациентов были моложе 15 лет. В общем соотношении 41,9% заболевших составляли женщины. Лихорадка присутствовала у 43,8% пациентов при поступлении, но развилась у 88,7% во время госпитализации. Вторым наиболее частым зафиксированным симптомом был кашель (67,8%); тошнота или рвота (5,0%), диарея (3,8%) были редкими симптомами. Среди общей численности населения 23,7% имели по крайней мере одно сопутствующее заболевание (например, гипертоническая болезнь и хроническая обструктивная болезнь легких).
При поступлении степень протекания заболевания Covid-19 была отнесена к категории неинвазивной - у 926 пациентов, и тяжелой - у 173 пациентов. Пациенты с тяжелой формой заболевания были старше, чем пациенты с неинвазивной формой заболевания, в среднем на 7 лет. Более того, наличие какого-либо сопутствующего заболевания было более распространено среди пациентов с тяжелой формой заболевания, чем среди пациентов с неинвазивной формой заболевания (38,7% против 21,0%). Однако характеристика заболевания между двумя группами тяжести протекания заболевания была сходной.
Рентгенологические и лабораторные данные
Из 975 КТ, выполненных на момент поступления, у 86,2% пациентов выявили аномальные результаты. Наиболее распространенными показателями на КТ грудной клетки были матовая непрозрачность стекла (56,4%) и двустороннее пятнистое затенение (51,8%). Репрезентативные рентгенологические данные представлены у двух пациентов с неинвазивным Covid-19 и еще у двух пациентов - с тяжелым Covid-19 представлены на рисунке S1 в дополнительном приложении. У 157 из 877 пациентов (17,9%) с неинвазивным течением заболевания и у 5 из 173 пациентов (2,9%) с тяжелым течением заболевания патолоия рентгенологическим или компьютерным путем не выявлена.
При поступлении, лимфоцитопения наблюдалась у 83,2% больных, тромбоцитопения-у 36,2% пациентов, лейкопения-у 33,7% пациентов. Большинство пациентов имели повышенный уровень С-реактивного белка; реже встречались случаи повышенного уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинкиназы и d-димера. Пациенты с тяжелой формой заболевания имели более выраженные лабораторные показатели (включая лимфоцитопению и лейкопению), чем пациенты с неинвазивной формой заболевания.
клинический результат
Ни один из 1099 пациентов не был исключен из наблюдения во время исследования. Первичное конечная стадия выяалена у 67 пациентов (6,1%), в том числе 5,0% поступивших в ОРИТ, 2,3% пациентов перенесли инвазивную искусственную вентиляцию легких и 1,4% умерли (табл.3). Среди 173 пациентов с тяжелой формой заболевания первичные симптомы на завершающей стадии проявились у 43 пациентов (24,9%). Среди всех пациентов кумулятивный риск финальной стадии составил 3,6%; среди пациентов с тяжелой формой заболевания кумулятивный риск составил 20,6%.
Лечение и осложнения
Большинство пациентов (58,0%) в качестве лечениязаболевания получали внутривенную антибактериальную терапию, 35,8% - озельтамивир, 41,3% - кислородную терапию и 6,1% - искусственную вентиляцию легких; более высокий процент пациентов с тяжелым течением заболевания получали препараты, обозначенные в таблице 3. Искусственная вентиляция легких была начата у большего числа пациентов с тяжелой формой заболевания, чем у пациентов с неинвазивной формой заболевания (неинвазивная вентиляция - 32,4% против 0%; инвазивная вентиляция - 14,5% против 0%). Системные глюкокортикоиды были назначены 204 пациентам (18,6%), причем процент больных с тяжелой формой заболевания был выше, чем с неинвазивной (44,5% против 13,7%). Из этих 204 пациентов 33 (16,2%) были госпитализированы в ОРИТ, 17 (8,3%) подверглись инвазивной вентиляции легких и 5 пациентов (2,5%) умерли. Экстракорпоральная мембранная оксигенация проводилась у 5 пациентов (0,5%) с тяжелым течением заболевания.
Средняя продолжительность госпитализации составила 12,0 дней (в среднем 12,8). При поступлении в стационар большинство пациентов получили диагноз пневмонии от врача (91,1%), далее следовали ОРЗ (3,4%) и шок (1,1%). Пациенты с тяжелой формой заболевания имели более высокую частоту диагностированной врачом пневмонии, чем пациенты с неинфекционной формой заболевания (99,4% против 89,5%).
Обсуждение
На начальном этапе вспышки Covid-19 диагностика заболевания осложнялась разнообразием симптомов и результатов визуализации, а также тяжестью заболевания на момент его проявления. Лихорадка была выявлена у 43,8% пациентов при предъявлении, но развилась у 88,7% после госпитализации. Тяжелая форма заболевания возникла у 15,7% больных после поступления в стационар. У 2,9% больных с тяжелой формой заболевания и у 17,9% больных с неинвазивной формой заболевания нарушений при первичном поступлении рентгенологическим путем отмечено не было. Несмотря на количество смертей, связанных с Covid-19, уровень смертности от SARS-CoV-2, по-видимому, ниже, чем от SARS–CoV или коронавируса, связанного с ближневосточным респираторным синдромом (БВРС-КоВ). Подтверждение респираторного синдрома при поступлении (основной фактор тяжести заболевания) ассоциировалось с ухудшением последствий.
Около 2% пациентов имели непосредственный контакт с дикой природой, в то время как более трех четвертей были жителями Уханя, посещали город или имели контакт с жителями города. Эти выводы перекликаются с последними сообщениями, включая вспышку заболевания среди семейного кластера, передачу инфекции от бессимптомного пациента, и трехфазные модели вспышек. Исследование не может исключить наличие пациентов, которые были названы «супер-распространителями».
Традиционные пути передачи ОРВИ - ков, БВРС-КоВ и высокопатогенного гриппа – капельным путём и прямым контактом, которые, вероятно, имеют место и при ОРВИ-ков-2. Поскольку SARS-CoV-2 может быть обнаружен в желудочно-кишечном тракте, слюне и моче, эти пути потенциальной передачи должны быть тщательно изучены (таблицы S1 и S2).
Термин Covid-19 применяется к пациентам, у которых имеются лабораторно подтвержденные симптоматические случаи без явных рентгенологических проявлений. Необходимо более глубокое понимание спектра заболевания, так как у 8,9% больных инфекция SARS-CoV-2 была выявлена до развития вирусной пневмонии или вирусная пневмония не развивалась.
В соответствии с недавними показателями исследвания, ученые обнаружили, что клинические характеристики Covid-19 сходны с характеристиками SARS-CoV. Лихорадка и кашель были доминирующими симптомами, а желудочно-кишечные симптомы были редкими, что позволяет предположить разницу в вирусном тропизме по сравнению с SARS-CoV, MERS-CoV и сезонным гриппом. Отсутствие лихорадки при Covid-19 встречается чаще, чем при ОРВИ (1%) и SARS-CoV (2%), поэтому пациенты с афебрилом могут быть пропущены, если определение случая заболевания фокусируется на выявлении лихорадки. Лимфоцитопения была распространенной и в некоторых случаях тяжелой формой течения заболевания. Вывод, который согласуется с результатами двух последних докладов. Ученые обнаружили более низкий уровень летальности (1,4%), чем показатель, который был недавно зарегистрирован, вероятно, из-за разницы в размерах выборки и критериях определения пациентов. Результаты были больше похожи на национальную официальную статистику, которая показала уровень смертности 3,2% среди 51 857 случаев Covid-19 по состоянию на 16 февраля 2020, поскольку пациенты, которые были слабо больны и те, которые не обращались за медицинской помощью, не были включены в исследование, уровень смертности в реальном времени может быть еще ниже. Ранняя изоляция, ранняя диагностика и раннее лечение могли бы в совокупности способствовать снижению смертности в провинции Гуандун.
Несмотря на филогенетическую однородность между SARS-CoV-2 и SARS-CoV, существуют некоторые клинические характеристики, которые отличают Covid-19 от SARS-CoV, MERS-CoV и сезонных инфекций гриппа. (Например, сезонный грипп был более распространен в респираторных амбулаториях и палатах.)
Некоторые дополнительные характеристики, уникальные для Covid-19, подробно описаны в таблице S3.
Наше исследование имеет некоторые заметные ограничения. Во-первых, в некоторых случаях имелась неполная документация по истории заболевания и лабораторным испытаниям, учитывая различия в структуре электронных баз данных между различными участниками и срочные сроки сбора данных. Некоторые случаи были диагностированы в амбулаторных условиях, где медицинская информация была кратко документирована, а лабораторные исследования проводились неполно, наряду с нехваткой инфраструктуры и подготовки медицинского персонала в специализированных больницах. Во-вторых, мы смогли оценить инкубационный период только у 291 пациента, имевшего офицальную подтвержденную информацию. Неопределенность точных дат (предвзятость отзыва) могла бы неизбежно повлиять на нашу оценку. В-третьих, поскольку многие пациенты оставались в больнице, а результаты были неизвестны на момент отсечения данных, мы подвергли цензуре данные об их клинических исходах на момент нашего анализа. В-четвертых, мы, несомненно, пропустили пациентов, которые были бессимптомными или имели легкие случаи и которые лечились дома, поэтому наша когорта исследования может представлять более тяжелый конец Covid-19. В-пятых, многие пациенты не проходили бактериологическую или грибковую оценку мокроты при поступлении, поскольку в некоторых больницах медицинские ресурсы были перегружены. В-шестых, генерация данных осуществлялась клинически, а не систематически.
Covid-19 быстро распространился с тех пор, как он был впервые обнаружен в Ухане, и, как было показано, имеет широкий спектр тяжести. Некоторые пациенты с Covid-19 не имеют лихорадки или рентгенологических аномалий на начальном представлении, что осложнило диагностику.
При поддержке Национальной комиссии здравоохранения Китая, Национального фонда естественных наук и Департамента науки и техники провинции Гуандун.
Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны с полным текстом данной статьи по адресу: NEJM.org.
Доктора Гуань, ни, Юй Ху, У. Лян, Оу, Хэ, л. Лю, Шань, Лэй, Хуэй, Ду, Л. Ли, Цзэн и Юэнь внесли равный вклад в эту статью.
Эта статья была опубликована 28 февраля 2020 года и обновлена 3 марта 2020 года по адресу: NEJM.org.
Мы благодарим всех сотрудников больницы (см. дополнительное приложение для получения полного списка сотрудников) за их усилия по сбору информации, которая была использована в данном исследовании; Цзун- "Цзю Чжан", я-Хуэй Цзяо, Син-Цян Гао, и Вэй Тао (Национальная медицинская комиссия), Юй-фей и Дуань Чжи-Лин Чжао (заключение врачебной комиссии провинции Гуандун), а Yi-Мин Ли, Нуо-фу Чжан, Цин Хуэй Хуан Вэнь-Си Хуан, и Минг ли (Гуанчжоу Института респираторных здоровье) для содействия сбору пациентов данных; члены статистической группы Чжэн Чэнь, Дон Хань, Ли Ли, Чжи-Ин Чжань, Цзинь-Цзянь Чэнь, Ли-Цзюнь Сюй и Сяо-Хань Сюй (Государственная ключевая Лаборатория Исследования органной недостаточности, Департамент биостатистики, Гуандунская провинциальная ключевая Лаборатория Исследования тропических болезней, Школа общественного здравоохранения и Южный медицинский университет, соответственно); Ли-Цян Ван, Вэй-Пэн Цай, Цзы-Шэн Чэнь (шестая дочерняя Больница Медицинского университета Гуанчжоу) и Чан-Син Оу, Сяо-Мин Пэн, Си-ни Цуй, Юань Ван, МОУ Цзэн, Синь Хао, Ци-Хуа Хэ, Цзин-Пэй ли, Сюй-Кай Ли, Вэй Ван, Ли-Мин Оу, я-Лэй Чжан, Цзин-Вэй Лю, Синь-го Сюн, Вэй-Джуна Ши, Сань-Мэй Юй, рун-Дон Цинь, Си-Ян ЯО, Бо-Мэн Чжан, Сяо-Хун се, Чжань-Хун Се, Ван-Ди Ван, Сяо-Сянь Чжан, Хуэй-инь Сюй, Цзы-Цин Чжоу, Ин Цзян, ни Лю, Цзин-Цзин Юань, Чжэн Чжу, Цзе-Ся Чжан, Хун-Хао Ли, Вэй-Хуа Хуан, Лу-Линь Ван, Цзе-Ин Ли, Ли-Фэнь Гао, Цай-Чэнь Ли, Сюэ-Вэй Чэнь, Цзя бо Гао Минь-Шань Сюэ, се-се Хуан Цзя-Мэн Тан, и Вэй-Гу Ли (Гуанчжоу Института респираторных здоровье) за их преданность ввода данных и подтверждения; предупреждение (интернет-услуг компании) для оказания ряда больниц сертифицирован для приема пациентов с Covid-19 по всему Китаю, и все пациенты, которые согласились пожертвовать свои данные для анализа и медицинских сотрудников, которые находятся на переднем крае по уходу за больными.