Новые лекарственные формы заводского изготовления

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 3
Краткая характеристика наноразмерных систем доставки ЛВ 4
Липосомальные лекарственные формы 7
Магнитоуправляемые лекарственные формы 12
Производство лекарственных форм методом трёхмерной печати 16
Требования GMP к производству новых лекарственных форм 17
Список использованной литературы 18

Введение

Лекарственная форма – состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.
В настоящее используются различные классификации лекарственных форм: по агрегатному состоянию, по путям введения, по характеру дозирования, по микробиологической чистоте, дисперсологическая классификация и т.д.
В основу материала в рамках данной реферативной работы будет положена одна из современных классификаций лекарственных форм предложенная японским ученым Т. Нагаи - по этапам развития.
Согласно данной классификации все лекарственные формы делятся на четыре поколения:
I поколение – традиционные лекарственные формы (ЛФ);
II поколение– традиционные ЛФ с контролируемым высвобождением лекарственных веществ (ЛВ);
III поколение - ЛФ с точно регулируемым высвобождением лекарственных веществ (ЛВ) и трансдермальные терапевтические системы (ТТС);
IV поколение - ЛФ направленного транспорта лекарственных веществ (ЛВ) к определенным мишеням (органам, клеткам и тканям).
Следует отметить, что традиционные ЛФ имеют ряд существенных недостатков:
Неудобство для больных и медицинского персонала вследствие частого приема, особенно при назначении инъекционных лекарственных форм.
Постепенное незаметное повышение содержания лекарственных веществ и их метаболитов, вплоть до токсических концентраций, особенно при назначении инъекционных лекарственных форм.
Резкие колебания концентрации лекарственных веществ в плазме крови и других жидкостях организма снижают эффективность лечения
При понижении концентрации антибиотика в крови ниже терапевтического уровня возможно появление устойчивой микрофлоры.
В связи с вышеизложенным в настоящее время ведущими фармацевтическими компаниями проводится активная разработка лекарственных препаратов в виде инновационных лекарственных форм.
Нанотехнологии находят широкое применение в создании пероральных ЛФ и систем доставки ЛС. Их использование необходимо для ЛС, характеризующихся низкой растворимостью в желудке, склонных к деградации в ЖКТ, не способных к проникновению через эпителий ЖКТ. Применение применение наноразмерных систем доставки лекарственных веществ позволяет преодолевать эти барьеры.
Краткая характеристика наноразмерных систем доставки ЛВНаноразмерная система доставки лекарственный веществ (наноноситель) - это материал размером менее 100 нанометров в диаметре, который может служить для перемещения вещества в организме.
ЛФ направленного транспорта веществ к заданному органу (ткани) являются позволяют значительно снизить токсичность препаратов и более экономно расходовать их.
В настоящее время, при назначении ЛС в виде ЛФ 1,2 и 3 поколений, около 90 % применяемых традиционных средств не достигают цели. При этом они более или менее равномерно распределяются по всему организму, в основном в тех органах и тканях, где терапевтическое действие не требуется. В связи с этим, для достижения терапевтического эффекта ЛС в виде ЛФ I, II и III поколений назначаются в больших дозировках, что сопровождается значительной нагрузкой на печень и различными побочными эффектами.
Вышеперечисленные недостатки устраняются при использовании ЛФ направленного транспорта ЛВ к определенным органам, тканям и клеткам.
Все существующие наноразмерные системы доставки ЛВ подразделяют на 3 большие группы с учетом механизма действия, размера носителя и уровня доставки ЛВ (таблица 1).
Таблица 1 - Поколения носителей лекарственных веществ
Поколение носителей 1 2 3
Мишени органы ткани клетки
Размеры, мкм больше 1 меньше 1 меньше 1
Доставка пассивное распределение активное распределение
Носители микросферы
микрокапсилы,
микроатретатылипосомынаносферынанокапсулымагнитные и термочувствительные системы моноклональные антитела
молекулярная и специальная подложка
гликопротеиды
Механизм Эмболизация Заxват ретикулоэндотелиальной системой (экстракорпоральное внедрение) В стадии изучения.
Носители ЛВ 1-го поколения (микрокапсулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введения, при котором молекулы ЛВ постепенно высвобождаясь, диффундируют в орган (ткань) - мишень. Микрокапсулы – мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого материала. Микросферы – матричные системы, в которыx диспергированы лекарственные вещества. При изготовлении микрокапсул и микросфер используют синтетические и природные биоразрушаемые материалы: полимолочная кислота, альбумин, коллодий, фибриноген и др. Так, например, в Японии, Франции, Швеции и США для химиоэмболизации злокачественных опухолей используют микрокапсулы и микросферы, содержащие: циплатин, 5 - фторурацил, метотрексат и др. Для лечения лимфосаркомы используют микрокапсулированную аспарагиназу, которую включают в оболочку из биодеградируемой молочной кислоты. Действие аспарагиназы основано на том, что полупроницаемая оболочка удерживает фермент внутри микрокапсулы, позволяя аспарагину из внешней среды диффундировать внутрь микрокапсулы, где происходит его энзиматическое расщепление. В результате лейкозные клетки, неспособные синтезировать аспарагин, погибают от аспарагинового голодания.
Носители 2-го поколения (липосомы, наносферы, липидные эмульсии, эритроцитарные тени, магнитоуправляемые системы) размером меньше 1 мкм многие авторы объединяют в группу коллоидных носителей. Большинство коллоидных носителей распределяются преимущественно в тканях, богатых клетками ретикулоэндотелиальной системы. Доставляемые этими носителями вещества в основном концентрируются в печени и селезенке, легких, мозге. Доставка лекарственных веществ с помощью коллоидных носителей может осуществляться двумя основными путями: активная доставка и пассивная доставка. При пассивной доставке распределение ЛВ определяется в основном размерами и физико-химическими свойствами носителей. При активной доставке этот процесс регулируется с помощью различных внешних воздействий (магнитное поле, местная гипотермия).
Носители 3-го поколения (антитела, гликопротеиды). К третьему поколению носителей относят носители, которые снабжены элементом «узнавания» мишени, они имеют большой высокий уровень избирательности действия. В качестве элементов узнавания наиболее часто используют антитела и гликопротеиды. Липосомы, содержащие противоопухолевые лекарственные средства, связываются ковалентными связями с моноклональными антителами, которые направляются к органу-мишени. Подобный подход применяют для повышения эффективности тромболитическиx препаратов, за счет придания сродства к тромбу. Например, при использовании в качестве элемента узнавания фибриногена. Большой интерес представляют гликопротеиды - полисахаридно-белковые комплексы с ковалентной углевод - пептидной связью. Углеводная часть придает белку большую специфичность. Рецепторы, взаимодействующие с гликопротеидами, локализуются в гепатоцитаx, ретикулоцитаx, макрофагаx, щитовидной железе, половыx железаx, лейкоцитаx. По мнению американских ученых направленная доставка лекарственных веществ во многом выясняет многие существующие методы при лечении паразитарныx инфекций, генетическиx заболеваний и онкологическиx заболеваний.
Липосомальные лекарственные формыЛипосомы – концентрические липидные мембранные системы с одним или несколькими бимолекулярными липидными слоями, внутри которых заключен водный раствор лекарственного вещества.
В качестве носителей лекарственных препаратов используются три типа липосом:
маленькие однослойные липосомы (МОЛ) - диаметр 25-100 нм (у них водная фаза окружена одним липидным слоем);
большие однослойные липосомы (БОЛ) - диаметр 0,2 – 2 мкм
многослойные липосомы (МЛ) – состоят из нескольких липидных бислоев, и имеют диаметр 0,5 - 10) мкм.
В зависимости от липидного состава различают жидкие липосомы, состоящие из ненасыщенных фосфолипидов и «твердые». Липосомы бывают положительно, отрицательно заряженными и нейтральными.
По совокупности физико-химических свойств липосомы относятся к жидкокристаллическим системам, они не являются динамическими, т.е. если образовались, то не диссоциируют на составные части.
Липосомы хорошо проницаемы для воды, но разрушаются при добавлении спирта или другого дегидратирующего агента.
С помощью электронной микроскопии было установлено, что липосомы имеют замкнутую мембранную структуру, причем каждая мембрана представляет собой непрерывный бимолекулярный липидный слой, это значит, что каждое межмолекулярное водное пространство отделено от соседнего одной такой замкнутой мембраной. При этом полярные головки липидов обращены в водную фазу, а углеводородные цепи находятся внутри (рисунок 1).
Рисунок 1 - Строение однослойной липосомы
Существуют различные механизмы взаимодействия липосом с клетками:
Слияние липосом с плазматической мембраной (при этом содержимое липосом выходит прямо в цитоплазму).
Включение липосом путем эндоцитоза (т.е. липосомы расщепляются в лизосомальныx ходах под действием липаз).
Адсорбция липосом на поверхности мембраны (связь липосом с поверхностью мембраны за счет Вандер – Ваальсовыx сил, электростатического притяжения и т.д.) Лекарства проникают внутрь клеток путем пассивной диффузии.
Перенос или обмен фосфолипидов между липосомальной плазматической мембраной.
Но не один из механизмов не исключает другой (рисунок 2).
Рисунок 2 - Механизм взаимодействия с клетками.
К преимуществам использования липосом в качестве лекарственных форм относится:
липосомы легко утилизируются в организме, следовательно, относительно нетоксичны;
включение препарата в липосому предохраняет его от разрушения в организме;
применение липосом увеличивает возможность проникновения лекарственных веществ в определенные клетки;
изменяя состав липосомы, можно добиться направленного транспорта ФАВ, при этом достигается оптимальный терапевтический эффект, снижается побочное действие на другие органы и ткани;
обладают пролонгированным действием.
Ограничения использования липосом в качестве носителей лекарственных веществ во многом связана с их стабильностью в организме. В ряде случаев была выявлена нестабильность липосом при контакте с кровью или клетками. На стабильность липосом влияет ряд факторов: липолитическая активность плазмы, наличие ПАВ, полисахаридов, белков и т.д. Варьируя состав и заряд фосфолипидного носителя можно добиться стабильности системы. Вытекание содержимого из липосом можно предотвратить, если включить его в липидную фазу.
Для введения липосом в организм может быть использованы различные пути: в/в, в/б, per os, внутритраxеальный, внутрисуставной, накожный и т.д.
В настоящее время липосомальные препараты широко применяются в различных областях медицины:
Заместительная ферментотерапия. Применение липосом позволяет использовать для ферментов наименее травматический пероральный путь введения веществ, при сохранении биологической активности ферментов. Компанией Cortecs Limited разработана пероральная липосомальная форма инсулина (препарат «Macrulin») для лечения сахарного. Липосомная форма инсулина позволяет достичь максимального эффекта через 4-6 лет и сохранить эффект 18-24 ч, при парентеральном введении соответственно 1-2,5 ч.
Химиотерапия рака. В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке появился концентрат для приготовления раствора для инфузий «Даунозом» производства NEXSTAR, США (МНН – даунорубицин, фармакотерапевтическая группа - противоопухолевый антибиотик), Даунорубицин инкапсулирован в липосомы, которые взвешены в виде суспензии. Даунозом применяется внутрисосудисто для лечения обширных опухолей (саркомы Капоши, прежде всего у больных СПИД). Особая лекарственная форма Даунозома определяет селективность действия препарата на опухоль. Направленный транспорт активного вещества в солидные опухоли связан с повышенной проницаемостью сосудов опухоли, сходных по размеру с везикулами Даунозома. Из сосудистого русла липосомы Даунозома проникают в опухолевые клетки, где происходит разрыв липосом с высвобождением свободного даунорубицина.
Антимикробная терапия. В России разрешен для применения препарат АмБизом (МНН – амфотерицин В липосомальный), производства Gilead Sciences Inc, США. Препарат представляет собой амфотерицин В, который инкапсулирован в липосомы и применяется для профилактики инвазивных грибковых заболеваний при пересадке органов, ВИЧ инфицированных (рисунок 3).
Рисунок 3 – Препарат «АмБизом» - липосомальная форма амфотерицина В
Противовирусная терапия. На фармацевтическом рынке России появился отечественный препарат «Реаферон – Липинт» (МНН - интерферон альфа-2b, фармакотерапевтическая группа – противовирусные средства) биотехнологической компании ЗАО «Вектор-Медика». Препарат применяется при остром и хроническом гепатите В, для профилактики и лечении гриппа и других вирусных заболеваний и других заболеваниях в качестве средства специфической иммунотерапии. Липосомальная форма препарата позволяет интерферон альфа применять перорально при сохранении эффективности его действия (рисунок 4).
Рисунок 4 – «Реаферон-ЛИПИНТ», липосомальный препарат интерферона альфа-2b
Магнитоуправляемые лекарственные формыМагнитные (магнитоуправляемые, магниточувствительные) лекарственные формы - лекарственные формы, в состав которых входят мелкодисперсные частицы ферромагнитных материалов.
Различают магнитные жидкости (магнитореологические суспензии и эмульсии), магнитные мази, магнитные суппозитории, магнитные пластыри, магнитные ректальные капсулы, магнитные микрокапсулы и микросферы.
Материалами магнитного наполнения служат оксимагнетит, магнетит и феррит бария. В качестве оболочек для МУЛФ описаны гидроксипропилцеллюлоза, декстран, декстрин, полиакриламид, полиглутаральдегид, натрийполиакрилат. Также предложены человеческий сывороточный альбумин, белковая оболочка ферритин - апоферритин, эритроциты и лейкоциты человека (рисунок 5).
Рисунок 5 – Примеры покрытия магнитных наночастиц
Принципиально существует три способа получения МУЛФ:
Смешивание и гранулирование смеси материалов, обладающих магнитными свойствами, лекарственных веществ и других связывающих компонентов;
Смешивание растворов магнетика, полимера и лекарственного вещества с получением магнитных суспензий;
Синтез полимера на поверхности магнетика с включением в эту структуру лекарственного вещества.
В качестве активной фармацевтической ингредиента в магнитоуправляемые системы вкючают лекарственные средства группы противомикробных и противоопухолевых антибиотиков, нейротрансмиттеров и тромболитиков (таблица 2).
Таблица 2 - Лекарственные препараты, включаемые в магнитные системы
Лекарственный препаратФТГ, применениеНаноноситель (ядро/оболочка)
ЦипрофлоксацинАнтибиотик из группы фторхинолоновFe3O4/поливиниловый спирт-полиметилметакрилатГемцитабинАнтиметаболит, химиотерапия опухолейFe3O4/полиэтиленгликольДоксорубицинПротивоопухолевый антрациклиновый антибиотикFe3O4/желатин5-фторурацил Антиметаболит, химиотерапия опухолейFe3O4/этилцеллюлозаДаунорубицинПротивоопухолевый антрациклиновый антибиотик, лечение лейкемии Fe3O4
Анти – р – ХГЧ моноклональные антитела Хориокарцинома – специфический генный векторFe3O4/декстранЦисплатинХимиотерапевтический препарат для лечения опухолей из группы алкилирующих агентов Fe3O4/поликапролактонПаклитаксел  Ингибитор митоза, используемый в химиотерапии опухолей Fe3O4/ поли[анилин-co-//-(1-маслянная кислота) анилин]
Кармустин 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина (БХНМ) Химиотерапевтический препарат для лечения опухолей из группы алкилирующих агентов Fe3O4/ поли[анилин-co-//-(1-маслянная кислота) анилин]
t-PA Тканевой активатор плазминогена,
Тромболитическая терапия Fe3O4/тетраэтилортосиликатFe3O4/хитозанДофаминКатехоламиновый нейротрансмиттер, болезнь ПаркинсонаFe3O4/диатомический кремний
Известна технология магнитных суппозиториев с пармидином 0,25 г (магнитный наполнитель - феррит бария, основа - масло какао, витепсол, ГХМ - 5Т и ПЭО. В эксперименте МС оказались более эффективны, чем не магнитные при лечении воспалительных процессов в прямой кишке, при геморое, трещинах, проктитах.
Однако наибольшее распространение магнитные системы нашли в диагностических лекарственных препаратах в качестве контрастных средств для магнитно-резонансной томографии. На фармацевтическом рынке реализованы системы с использованием суперпарамагнитных оксидов железа (Feridex, Endorem, GastroMARK, Lumirem, Sinerem, RESovist) и парамагнитных металлов, инкасулированных в хелатирующий агент (Magnevist, Dotarem, Gadovist, Teslacan). Для примера приведем диагностический лекарственный препарат производства Bayer Pharma AG (Германия) - «Гадовист» (МНН – гадобутрол), выпускаемый в предзаполненных стеклянных шприцах 5 или 7,5 мл или в стеклянных флаконах по 15 мл (рисунок 6)
Рисунок 6 – «Гадовист» – магнитно-резонансное диагностическое средство
Носители третьего поколения (антитела, гликопротеиды). К третьему поколению носителей относят носители, которые снабжены элементом «узнавания» мишени, они имеют большой высокий уровень избирательности действия. В качестве элементов узнавания наиболее часто используют антитела и гликопротеиды. Липосомы, содержащие противоопухолевые лекарственные средства, связываются ковалентными связями с моноклональными антителами, которые направляются к органу-мишени. Подобный подход применяют для повышения эффективности тромболитическиx препаратов, за счет придания сродства к тромбу. Например, при использовании в качестве элемента узнавания фибриногена. Большой интерес представляют гликопротеиды - полисахаридно-белковые комплексы с ковалентной углевод - пептидной связью. Углеводная часть придает белку большую специфичность. Рецепторы, взаимодействующие с гликопротеидами, локализуются в гепатоцитаx, ретикулоцитаx, макрофагаx, щитовидной железе, половыx железаx, лейкоцитаx. По мнению американских ученых направленная доставка лекарственных веществ во многом выясняет многие существующие методы при лечении паразитарныx инфекций, генетическиx заболеваний и онкологическиx заболеваний.
Производство лекарственных форм методом трёхмерной печатиПерспективным направлением современной технологии лекарственных форм является печать лекарственных препаратов с использованием принтеров трехмерной печати (3D-принтеров).
Достоинствами трехмерной печати лекарственных препаратов являются:
гибкость характеристик лекарственной формы – по требованию возможно напечатать лекарственный препарат с индивидуальной дозировкой, формой, размером и характеристиками высвобождения в соответствии с нуждами и с учетом физических (пол, возраст, рост, вес), анатомо-физиологических (состояние внутренних органов, биохимических и метаболических процессов), генетического профиля пациента (рисунок 7);
низкая стоимость оборудования, труда и материалов;
трехмерная печать – мало стадийный процесс.
Рисунок 7 – Возможности использования 3D-печати для изготовления ЛФ
Однако, на данный момент, 3D-печать не в состоянии заменить традиционную фармацевтическую промышленность по ряду причин:
низкая производительность 3D-принтеров;
существующая нормативно - правовая база препятствует широкому распространению данной технологии.
Первым препаратом, изготовленным с использованием 3D-печати (3DP) и одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), стал Spritam (МНН – леветирацетам, фармакотерапевтическая группа - противоэпилептическое средство), разработанный американской фармацевтической компанией Aprecia Pharmaceuticals (рисунок 8).
Рисунок 8 – «Spritam», первый одобренный FDA ЛП, изготовленный 3DP
Требования GMP к производству новых лекарственных формТребования надлежащей производственной практики к промышленному изготовлению нанотехнологичных лекарственных форм не отличается от требований к классическим лекарственным формам. Например, требования GMP к производству препаратов «Гадовист» и «АмБизом» - в Приложении №1 «Производство стерильных лекарственных средств», «Реаферон- ЛИПИНТ» - в Приложении №2. «Производство биологических (в том числе иммунобиологических) фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов» к приказу Минпромторга России от 14.06.2013 №916
Список использованной литературы

Алексеев, К. В. Фармацевтическая нанотехнология: учеб. пособие для фармацевтических специальностей вузов / К. В. Алексеев, Е. В. Блынская, С. А. Кедик; - М.: ЗАО «Институт фармацевтических технологий», 2012. – 542 с.
Беликов, В.Г. Получение и медико-биологическое использование магнитных полей и носителей / В.Г.Беликов // Хим.-фарм. журн. - 2001. - Т.35, № 2. - С. 27-34.
Вышковский, Г.Л. Регистр лекарственных средств [Электронный ресурс] / ред. Г.Л. Вышковский // М.: ВЕДАНТА - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/Горбик, П.П. Магнитоуправляемый транспорт лекарственных препаратов: современное состояние разработки и перспективы / П.П.Горбик // Поверхность. - 2010. - Вып. 2. - С. 286–297.
Государственная фармакопея Российской Федерации ΧIV издания [Электронный ресурс]: в 4-х т. – М., 2018. – т. 1. – Режим доступа : http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_1/HTML/index.htmlГосударственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] - Режим доступа : http://grls.rosminzdrav.ru
Исмаилова, Г. К. Изучение физико-химических свойств и стандартизация магнитоуправляемых липосом : автореферат дис. ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Пятигор. гос. фармацевт. акад. - Пятигорск, 2005. - 22 с.
Куликов, Ю. А. Фармацевтический энциклопедический словарь / Ю. А. Куликов, А. И. Сливкин, Т. Г. Афанасьева. - Москва: Веданта, 2015. - 351 с.
Курегян А. Г. Получение и исследование носителей для создания магнитных лекарственных средств : Автореф. дис. на соиск. учен. степ. к.фарм.н. : Спец. 15.00.02 / Курегян Анна Гургеновна ; [Пятигор. гос. фармац. акад.]. - Пятигорск, 2001. - 23 с. : ил. ; 21 см.
Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 (ред. от 18.12.2015) "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики"
Свистельник, А. В. Липосомы как один из элементов системы целевой доставки лекарств: теоретические и практические аспекты / А. В. Свистельник, А. Л. Ханин, Тавровская В. И. – Новокузнецк: ГБОУ ДПО НГИУВ, 2014. – 85 с.
Сысуев, Б. Б. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций / Б. Б. Сысуев, И. В. Плетнева // Вестник ВолГМУ. - 2014. - №4. – С. 7-12.
Терентьева, О. А. Аддитивные технологии в фармации : монография / О.А. Терентьева, Д.Н. Маймистов, К.А. Гусев, Е.В. Флисюк, И.А. Наркевич. Москва : КНОРУС, 2019. — 172 с.
Шахмаев, А. Е. Исследование методов включения лекарственных субстанций в липосомные наночастицы // А.Е. Шахмаев [и др.] / Ремедиум. - 2015. - №12.- С.56-59.
Aprecia | 3D Printing in Medicine [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.aprecia.com/products
Arruebo, M.. Magnetic nanoparticles for drug delivery / M.Arruebo, R.Fernández-Pacheco, M. Ricardo Ibarra, J.Santamaría // Nanotoday. – 2007. – Vol.2. - №3. – p.22-32
Jamroz, W. 3D Printing in Pharmaceutical and Medical Applications – Recent Achievements and Challenges // W. Jamróz, J. Szafraniec, M. Kurek, R. Jachowicz / Pharm.Res. – 2018. - No.35. – URL: https://link.springer.com/content/pdf/ 10.1007%2Fs11095-018-2454-x.pdf
Lamichhane, S. Complex formulations, simple techniques: Can 3D printing technology be the Midas touch in pharmaceutical industry? // S. Lamichhane [et al.] / Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2019. – No.14. – p. 465-479.
Wiedwald, U. Preparation, properties and applications of magnetic nanoparticles / U.Wiedwald, P. Ziemann // Beilstein Journal of Nanotechnology. – 2010. - №1. - p. 21–23
Wilfried, A. Magnetism in medicine / А. Wilfried, W. Andrä, H. Nowak; - Berlin: Wiley-VCH, 2006. – 630 p.