Эссе на тему: "Опиоидные анальгетики. Биохимические механизмы формирования пристрастия к опиоидным анальгетикам"

Опиоидные анальгетики. Биохимические механизмы формирования пристрастия к опиоидным анальгетикам.
Автор:
Формирование и развитие пристрастия к опиоидным анальгетикам это одна из основных проблем при их применении. Будучи зачастую единственными эффективными обезболивающими средствами при ряде тяжелых форм заболеваний, опиоидные анальгетики не могут приниматься без серьезных на то показаний, так как вызывают тяжелую зависимость. Чтобы рассмотреть механизмы формирования данного пристрастия, необходимо сначала дать определение опиоидным анальгетикам и кратко охарактеризовать механизм их действия.
Опиоидные анальгетики представляют собой вещества природного или синтетического происхождения, которые оказывают обезболивающее действие посредство влияния на центральную нервную систему человека. Фармакологические эффекты данной группы препаратов связаны с возбуждением и/или блокировкой опиоидных рецепторов ЦНС.
Опиоидные анальгетики устраняют боль путем стимуляции специфических опиоидных рецепторов, регулирующих передачу и модулирование боли и расположенных преимущественно в головном и спинном мозге. Они тормозят освобождение возбуждающих медиаторов из афферентных нейронов и угнетают передачу болевого импульса в дорсальных рогах спинного мозга, а на супраспинальном уровне – нарушают передачу и модулирование боли.
Примерами опиоидных анальгетиков служат морфин, фентанил, кодеин, омнопон, промедол, трамадол и т.д.
На данный момент механизмы развития зависимости от опиоидных анальгетиков до конца не выяснены. Считается, что одна из возможных это изменение функционирования опиоидных рецепторов при постоянном назначении опиоидных анальгетиков (то есть снижение числа рецепторов и их сродства к агонистам), дисфункция структурного взаимодействия цепочки: рецептор –> G-белок –> вторичные клеточные медиаторы –> ионные каналы. В частности, большое значение придается специфическому комплексу с ионными каналами – NMDA-рецептору (обнаружено, что кетамин, антагонист NMDA-рецептора блокирует развитие привыкания и физической зависимости).
Физическую зависимость связывают с глубоким вмешательством наркотических анальгетиков в метаболизм медиаторов головного мозга. На этапе физической зависимости отмена наркотических анальгетиков сопровождается абстинентным синдромом по типу синдрома отдачи.
Так как механизмы привыкания связаны с нарушением обмена опиоидных пептидов и десенситизацией опиоидных рецепторов, то при повторных приемах анальгетиков образуются антитела против опиоидных пептидов, уменьшается их выделение по принципу отрицательной обратной связи. Опиоидные рецепторы подвергаются фосфорилированию при участии протеинкиназ. Фосфорилированные рецепторы связываются с белком цитозоля аррестином, затем этот комплекс присоединяет белок динамин и перемещается в углубления клеточной мембраны, покрытые белком клатрином. Углубления отшнуровываются от мембраны и превращаются в эндосомы. Такие интернализованные опиоидные рецепторы могут восстанавливать активность и возвращаться на мембраны, но чаще подвергаются протеолизу в лизосомах.
Центральная нервная и эндокринная системы работают по принципу отрицательной обратной связи. Например, когда человек долго принимает тестостерон в капсулах, организм решает, что собственный тестостерон можно не производить, поскольку гормон поступает извне – развивается атрофия яичек (они вырабатывают тестостерон).
Это же касается нейромедиаторов головного мозга, которые отвечают за удовольствие, чувство счастья и психологического комфорта, радости и хорошего настроения. Регулярное немедицинское применение наркотических анальгетиков, например, морфина и его синтетических и полусинтетических аналогов, приводит к сильному дефициту эндорфина, дофамина, серотонина и энкефалина, поскольку организм перестает вырабатывать собственные нейромедиаторы.
Когда человек принимает наркотические анальгетики, головной мозг не чувствует дефицит нейромедиаторов. Однако когда доза уменьшается или вовсе не поступает, развивается кризис – тяжелый абстинентный синдром, который возникает в ответ на недостаток эндорфина и дофамина. И когда человек перестает потреблять вещества, организм требует поступления опиоидов анальгетиков извне – возникает сильная навязчивая потребность в наркотике. Таким образом, опиоидные анальгетики встраиваются во внутреннюю систему регуляции опиоидных нейромедиаторов и вызывают физиологическую зависимость.
Лекарственная зависимость от опиоидов очень тяжелая (психическая и физическая) и сопровождается выраженным привыканием (толерантностью) ко всем эффектам опиоидных анальгетиков, за исключением миоза и запоров. Зависимому от них человеку (наркоману) требуется все большая и большая доза опиоидных анальгетиков, а прекращение их приема вызывает крайне тяжелый (но обычно не смертельный абстинентный синдром).
Абстинентный синдром – это признак наличия физической лекарственной зависимости. Вначале (первые 12 часов после приема последней дозы морфина) возникают признаки психической зависимости, нервозность, потливость и жажда наркотика. Они смягчаются назначением плацебо. Затем появляются признаки тяжелой физической зависимости, в большинстве своем связанные с нарушением функции вегетативной нервной системы: мидриаз, тахикардия, гусиная кожа, кишечная колика, боли в мышцащ, рвота, понос, одышка, лихорадка, зевота, тремор, чихание, слезотечение, а также анорексия и депрессия. Например, у морфина максимум абстиненации падает на 1-2 день, а ее длительность около 5 дней.
Лечение наркомании проводят метадоном. Это длительнодействующий сильный агонист опиоидных рецепторов, близкий к морфину. Пик абстинентного синдрома (значительно более мягкого, чем у морфина) – первая неделя, длительность – три недели. Вместо метадона все чаще используют частичный агонист опиоидных рецепторов бупренорфин. Оба вещества назначают в таблетках с постепенным снижением суточной дозы до полной их отмены. Длительнодействующий (48 часов) антагонист опиоидных рецепторов налтрексон назначается внутри при лечении наркоманов. Он устраняет смысл приема наркотиков-опиоидов наркоманами, находящимися на лечении, так как блокирует опиоидные рецепторы и предотвращает все эффекты, которые осуществляют опиоидные анальгетики. Для лечения наркоманов недавно стал использоваться клонидин (клофелин), который устраняет симптомы гиперактивности симатической нервной системы, наблюдаемые при опиоидной абстиненции.
Обобщая сказанное, можно сказать, что с целью снижения риска лекарственной зависимости и угнетения дыхания целенаправленно производился поиск лекарственных веществ с преимущественным действием на каппа-рецепторы. Примером таких веществ являются как раз буторфанол и налбуфин. Однако они вызывают дисфорию и довольно слабы.
Некоторые люди развивают толерантность к опиоидам с течением времени. Это требует увеличения дозировки лекарств для поддержания пользы, а это, в свою очередь, также приводит к нежелательным побочным эффектам. Длительное применение опиоидов может вызвать гипералгезию, при которой у пациента повышается чувствительность к боли. Все опиоиды могут вызывать побочные эффекты. Общие побочные реакции у пациентов, принимающих опиоиды для облегчения боли, включают тошноту и рвоту, сонливость, зуд, сухость во рту, головокружение и запор.
Так как опиоиды могут вызывать сильную эйфорию, то часто используются в рекреационных целях. Традиционно связанные с незаконными опиоидами, такими как героин, опиоиды, отпускаемые по рецепту, используются нелегально в рекреационных целях. Неправильное использование наркотиков и немедицинское использование включают использование лекарств по причинам или в дозах, отличных от предписанных. Неправильное использование опиоидов может также включать предоставление лекарств лицам, для которых они не были назначены.
Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что опиоиды могут применяться только в исключительных случаях, когда предполагаемая польза использования превышает риск развития зависимости (например, у онкобольных). Лекарственная зависимость, возникающая на фоне применения наркотических анальгетиков, является сложнейшей медицинской и социальной проблемой - проблемой наркомании.

Литература:
Федеральный закон от 08.01.1998 N 3-ФЗ (ред. от 03.07.2016) "О наркотических средствах и психотропных веществах" (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2017). Консультант-плюс (01.01.2017).
Опиоды. Lifebio.wiki [Электронный ресурс] Ссылка: http://lifebio.wiki/%D0%BE%D0%BF%D0%B8%D0%BE%D0%B8%D0%B4%D1%8B
McNicol ED, Midbari A, Eisenberg E (2013). «Opioids for neuropathic pain». Cochrane Database Syst Rev. 8: CD006146. doi:10.1002/14651858.CD006146.pub2. PMID 23986501
Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли. Методические указания. Практическое руководство для врачей. М, 2005, 79 с.
Абузарова, Г. Р., Доступность наркотических анальгетиков для терапии болевого синдрома в онкологии / , , // Российский журнал боли. - 2013. - №3. - С. 48–54.
Ананьева, наркотических анальгетиков при лечении хронической неонкологической боли / // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 16. - № 30. - С. 21-26.
Базисная Фармакология опиоидных анальгетиков. Лекции к.м.н. Кудряшов Н.В. https://www.youtube.com/watch?v=hKPBg_T1CwkФармакология лекции. http://pharmacology.by/lekcii/chastnaya-farmakologiya /tsen tralnaya-nervnaya-sistema/opioidnye-narkoticheskie-analgetiki.htmlЛекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014. - 560с.
Davis MP. Opioids for cancer pain. (2 ed.). Oxford UK: Oxford University Press; 2009. https://doi.org/10.1093/med/9780199236640.001.0001Реестр лекарственный средств. [Электронный ресурс] Ссылка: https://www.rlsnet.ru/