Цитокины. Медиаторы межклеточного взаимодействия

Содержание
Введение 3 
Определение цитокинов 4 
Система цитокинов 6 
Межклеточные взаимодействия 9
Заключение 13
Список литературы 14

Введение
В организме человека каждая клетка иммунной системы выполняет определенные функции. Согласованное действие этих клеток обеспечивают регуляторы – цитокины. Совокупность цитокинов составляют «цитокиновую среду», меняющуюся совокупность сигналов. Так как существует большое разнообразие цитокинов, то эти сигналы являются очень сложными, кроме того каждый из цитокинов может участвовать в нескольких процессах
Различные цитокины регулируют пролиферацию (разрастание ткани организма) и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Но если влияние цитокинов на указанные процессы изучено довольно хорошо, то данные по действию цитокинов на апоптоз появились сравнительно недавно. Их следует учитывать и при клиническом использовании цитокинов.
Чрезвычайно важно значение цитокиновых сигналов для функционирования многих процессов в организме человека, и дальнейшее изучение механизмов взаимодействия цитокинов и клеток мишеней будет способствовать их клиническому применению, в том числе в онкологии.
В данном реферате рассматриваются такие вопросы, как функции цитокинов, а также их общая характеристика, классификация, механизм их действия.

I Определение цитокинов
Цитокины – это продуцируемые клетками белково-пептидные факторы, осуществляющие короткодистантную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий. Цитокины определяют выживаемость клеток, стимуляцию или ингибирование их роста, дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз клеток. Способность регулировать перечисленные функции обусловлена тем, что после взаимодействия цитокинов с комплементарными рецепторами на поверхности клеток, сигнал через элементы внутриклеточной трансдукции передается в ядро, где активируются соответствующие гены. Белки, продукты активированных цитокинами генов, продуцируются клетками и регулируют перечисленные выше процессы.
Цитокины – гормоноподобные молекулы, действие которых на клетку-мишень опосредуется высокоспецифичными высокоаффинными мембранными рецепторами. Все рецепторы цитокинов представляют собой трансмембранные гликопротеины, у которых внеклеточная часть отвечает за связывание цитокина. Как правило, эти рецепторы состоят более чем из одной субъединицы, причем высокоаффинное связывание является следствием взаимодействия с разными субъединицами, каждая из которых сама способна связывать соответствующий цитокин, но с более низкой аффинностью. Нередко на клетках-мишенях цитокинов обнаруживаются несколько типов центров связывания, различающихся аффинностью к цитокину. Все рецепторы цитокинов представляют собой трансмембанные гликопротеины, у которых внеклеточная часть отвечает за связывание цитокина. В составе клеточных мембран одни цепи реагируют только с определенным цитокином, в то время как другие способны формировать общие рецепторы для разных цитокинов. Наличие общих структур в рецепторах может обусловливать функциональное сходство ряда цитокинов. Кроме того, существуют общие групповые рецепторы, способствующие устранению избытка цитокинов в очаге поражения. Синтез рецепторов протекает более интенсивно и длительно, чем синтез соответствующих цитокинов, что обусловливает их более полную и быструю элиминацию из сосудистого русла и реализацию биологического эффекта в очаге поражения. Растворимый рецептор, связывающийся с цитокином, - это отщепленный ферментом внеклеточный домен мембранного рецептора. Растворимые рецепторы сохраняют высокую аффинность в отношении своих лигандов и благодаря этому способны нейтрализовывать цитокины, препятствуя их доступу к интактным мембранным рецепторам; их можно обнаружить в сыворотке и моче. Растворимые рецепторы могут выполнять функции конкурирующих антагонистов, а также участвовать в транспорте, доставке цитокинов в очаг поражения и выведении их из организма.
В отличие от классических гормонов большинство цитокинов является молекулами локального (паракринного) действия. Они продуцируются и утилизируются клетками, находящимися в тесной близости. Возможно и аутокринное действие цитокинов, т.е. действие на ту же клетку, которая секретировала данный цитокин. После выделения клетками-продуцентами цитокины имеют короткий период полувыведения из кровотока. До 50% циркулирующих цитокинов интернализуется в течение 30 минут. Выведение катаболизированных цитокинов из организма осуществляется пече-нью и почками. Несмотря на короткий период жизни цитокинов, в сыворотках даже здоровых доноров иногда определяются низкие уровни цитокинов. Секреция цитокинов – краткосрочный процесс. Кодирующая цитокины мРНК нестабильна, что в сочетании с краткосрочностью транскрипции генов цитокинов приводит к краткосрочности их биосинтеза.

II Система цитокинов
К системе цитокинов в настоящее время относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ. Среди всех известных к настоящему времени секретируемых клетками регуляторных факторов две группы цитокинов являются наиболее хорошо изученными и, в связи с этим, наиболее часто используемыми в диагностических целях. Цитокины ИС характеризуются следующими общими свойствами:
синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;
проявляют свою активность при очень низких концентрациях (порядка 10-11 моль/л);
служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью;
действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков);
образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием; обладают плейотропной (полифункциональной) активностью.
Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которых цитокины, осуществляют свои биологические функции. В зависимости от того, какие клетки ИС преимущественно синтезируют тот или иной цитокин, различают интерлейкины, монокины и лимфоки-ны. В настоящее время 37 интерлейкинов имеют цифровые обозначения (IL-1 - IL-37), остальные цитокины буквен-ные: CSF (колониестимулирующие факторы), OSM (онкостатин М), LIF (фактор, ингибирующий лейкозные клетки), NGF (фактор роста нервов), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), TNF (фактор некроза опухолей), интерфе-роны (INF) и т.д. Цитокины ИС можно условно подразделить на 4 следующие группы:
Гемопоэтические факторы (CSF-G,-M,-GM, IL-3 и IL-7, эритропоэтин) – стимуляторы роста и созревания не-зрелых кроветворных клеток.
Регуляторы естественного иммунитета – провоспалительные цитокины (IFN?, ?, IL-1 и IL-6, TNF?, хемокины - IL-8, MCP-1, RANTES и др.). Они участвуют в неспецифической защите организма от бактериальных и ви-русных инфекций. Их основными мишенями являются клетки-фагоциты – макрофаги и гранулоциты.
Цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции (IL-2 и IL-4, трансформирующий фактор роста (TGF?) и др.). Эти белки участвуют в активации, росте и дифференцировке зрелых лимфоцитов.
Цитокины, регулирующие воспалительные реакции, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа (INF?, лимфотоксин,IL-5, IL-10 и др.). Их основная функция – активация неспецифических эффектор-ных клеток: цитотоксических макрофагов и естественных киллеров.
Спектры биологических активностей цитокинов ИС в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Антигенная стимуляция приводит к секреции цитокинов “первого поколения” – IL-1 и IL-6, TNF- ?, которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина IL-2, а также IL-3, 4, 5, INF ? и др. В свою очередь, цитокины “второго поколения” влияют на биосинтез ранних цитокинов. Такой принцип действия позволяет не только регулировать иммунный ответ, но и амплифицировать его, вовлекая в реакцию все возрастающее число клеток. IL-2 появляется в цитоплазме Т-клеток через 2 часа после стимуляции; IL-4 через 4 ч, IL-10 через 6 ч, IL-9 через 24 ч. Пик выработки различных лимфокинов варьируется: 12 ч для IL-2, 48 ч для IL-4 и IL-5, 72 ч для IL-9 и INF?.
Основными клетками-продуцентами цитокинов ИС являются Т-хелперы и макрофаги, которые выполняют главные функции в поддержке приобретенного и врожденного иммунитета. Т-хелперы 1 типа (Tх1) продуцируют IL-2 и INF-?, тогда как Т-хелперы 2 типа (Tх2) - IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-13. Tх1 осуществляет хелперную функцию в формировании клеточного иммунитета, а Tх2 - гуморального. Считается, что оба типа Т-хелперов образуются из Tх0, синтезирующих цитокины как Tх1, так и Tх2. Переход Tх0 в Tх1 опосредуется INF? и IL-12. Th2 образуются под воздействием IL-4. Tх1 и Tх2 участвуют в различных ответных реакциях на патогенное воздействие инфекционных агентов. Это зависит от типа патогена и его локализации в клетке. Нарушение баланса цитокинпродуцирующей активности Тх1 и Tx2 типа играет значительную роль в развитии аутоиммунных состояний, хронизации, прогрессировании заболеваний. Если при инфекциях, вызванных внутриклеточными вирусами и микробами, произойдет переключение защитного клеточного иммунитета на гуморальный, то будет наблюдаться осложнение течения заболевания.
На поверхности лимфоцитов локализуются структурные молекулы, служащие маркерами клеток с определенными функциональными свойствами. В настоящее время разработана систематизированная номенклатура, включающая более 160 маркерных молекул, обозначаемых CD (кластер дифференцировки), реагирующих со специфическими моно-клональными антителами. Субпопуляции лимфоидных клеток, их фенотип, обозначают: зрелые Т–лимфоциты – CD3, Ех – CD4+, Tc – СD8+, клетки с рецептором к IL-2 (маркер активации) – CD25, клетки с признаками апоптоза – CD69, 95 и т.д.
Действие цитокинов тесно связано с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма. При этом происходит модуляция как локальных, так и системных механизмов защиты. Одной из важнейших функций системы цитокинов является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной системы в ответ на стресс. Усиление продукции определённых цитокинов воспаления или факторов, стимулирующих рост лимфоцитов, может лежать в основе некоторых заболеваний. В то же время снижение уровня ряда цитокинов также способно провоцировать заболевание. Так, CSF играет ведущую роль в нормальном гемопоэзе, и уменьшение его продукции нарушает механизмы защиты против инфекций. Особенно большую роль цитокины играют в формировании патогенеза опухолевых заболеваний иммунной системы. Эти заболевания развиваются из клеток основных продуцентов и/или потребителей цитокинов. Гены цитокинов сопряженно активируются с онкогенами при хромосомных аберрациях и при ретровирусных инфекциях. Вследствие этого опухолевые клетки продуцируют цитокины, стимулирующие пролиферацию неопластических иммунокомпетентных клеток.
Поскольку цитокины являются локальными медиаторами, более целесообразно измерять их уровни в соответствующих тканях после экстракции тканевых протеинов или в естественных жидкостях, например, в слезе, смывах из полостей, моче, спинномозговой жидкости и т.д. Уровни цитокинов в сыворотке или других биологических жидкостях отражают текущее состояние работы иммунной системы, т.е. синтез цитокинов клетками организма in vivo. Определение уровней продукции цитокинов мононуклеарами периферической крови (МПК) in vitro показывает функциональное состояние клеток. Спонтанная продукция цитокинов МПК в культуре свидетельствует, что клетки уже инактивированы in vivo. Индуцированный (различными стимуляторами, митогенами) синтез цитокинов отражает потенциальную, резервную способность клеток отвечать на антигенный стимул (в частности, на действие лекарственных препаратов). Сниженная индуцированная продукция цитокинов in vitro может служить одним из признаков иммунодефицитного состояния.
При оценке уровней цитокинов необходимо помнить, что цитокины являются антигеннеспецифическими факторами. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью опреде-ления уровня тех или иных цитокинов невозможна. Тем не менее, изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе; о соотношении процессов активации Т-хелперов 1 и 2 типов, что очень важно при дифференциальной диагностике ряда инфекционных и иммунопатологических процессов; о стадии развития ряда аллергических и аутоиммунных заболеваний. Кроме того, определение уровней цитокинов используется при применении новых иммуномодулирующих препаратов на основе рекомбинантнных цитокинов и их антагонистов для изучения фармакокинетики этих препаратов, а также их споcобности индуцировать синтез других цитокинов.

III Межклеточные взаимодействия
Нейроны, в соответствии со своими функциями, включены в систему связей, осуществляемых разными видами контактов.
Концевые отделы нервных волокон называются нервными окончаниями. Они служат для межклеточных взаимодействий и бывают рецепторными, межнейронными и нейроэффекторными.
Рецепторы – высокоспециализированные чувствительные образования, воспринимающие информацию из окружающей среды и преобразующие ее в нервный импульс. Различают экстерорецепторы – воспринимают информацию из внешней среды и интерорецепторы - воспринимают информацию из внутренней среды организма. По характеру воспринимаемых стимулов выделяют механо-, термо-, хемо- и фоторецепторы.
Рецепторные клетки нервного происхождения называют первичночувствующими рецепторами (термо-, хемо-, механо и фоторецепторы). Они имеют аксон и дендрит, преобразованный в воспринимающий элемент рецептора. Вторичночувствующие рецепторы – высокоспециализированные клетки ненервного происхождения (рецепторы вкуса, слуха и равновесия). Они воспринимают стимул и образуют особый контакт с дендритом чувствительного нейрона.
Межнейрональные контакты разделяют на неспециализированные и специализированные или синапсы. К неспециализированным контактам относят плотные или щелевые контакты и десмосомы. Плотные контакты представляют собой простое прилегание двух клеток с очень маленьким, порядка 3 – 5 мкм, расстоянием между их мембранами. Таких контактов много в коре больших полушарий головного мозга, сетчатке глаза, в стволе мозга. Плотные контакты обеспечивают химическую изоляцию, так как столь малое расстояние между нейронами препятствует диффузии высокомолекулярных веществ. Десмосомы – контакты механического типа. Между нейронами в ЦНС человека встречаются редко, более характерны для глиальных клеток.
Специализированные межнейронные контакты называются синапсами. Понятие ввел в 1906 году английский физиолог Шеррингтон.Синапс – (от греческого synapsis – соприкосновение, связь) – место контакта двух нейронов или нейрона и мышцы.
В зависимости от механизма передачи нервного импульса различают химические и электрические синапсы.
В составе любого синапса различают три главных компонента: пресинаптическую мембрану (пресинапс), синаптическую щель и постсинаптическую мембрану (постсинапс). Пресинапс, в большинстве случаев образован булавовидным расширением окончания аксона передающей клетки, постсинапс – представлен контактирующим участком мембраны воспринимающей клетки. Характерная особенность пресинаптической области химического синапса – наличие большого количества синаптических пузырьков. В пузырьках находится медиатор (нейротрансмиттер). При поступлении нервного импульса происходит высвобождение медиатора в синаптическую щель.
Синаптическая щель – узкая полоска межклеточного пространства, заполненного гелем. В химических синапсах синаптическая щель более широкая, чем в электрических и составляет 10-50 нм.
Важный компонент постсинапса химического синапса – специализированные мембранные белки – рецепторы. Они осуществляют восприятие медиатора и запуск нервного импульса.
Особенности строения химического синапса обусловили закономерности передачи возбуждения:
односторонность проведения,
наличие синаптической задержки, связанной с затратой времени на диффузию медиатора,
утомляемость, вызванная расходом медиатора.
В зависимости от медиатора химические синапсы разделяются на:
катехоламинергические, содержащие биогенные амины (адреналин, норадреналин, дофамин);
серотонинэргические, содержащие серотонии;
холинергические, содержащие ацетилхолин;
ГАМК-ергические, содержащие гамма-аминомасляную кислоту;
пептидергические, содержащие пептиды и др.
В синапсе не всегда вырабатывается только один медиатор. Обычно основной медиатор выбрасывается вместе с другим, играющим роль модулятора.
По конечному физиологическому эффекту химические синапсы могут быть возбуждающими или тормозными. Если первые способствуют возникновению возбуждения в постсинаптической, то вторые, напротив, прекращают или предотвращают его появление, препятствуют дальнейшему распространению импульса. Обычно тормозными являются глицинергические (медиатор – глицин) и ГАМК-ергические синапсы.
В электрических синапсах отсутствуют синаптические пузырьки, более узкая синаптическая щель, нет специализации пре- и постсинаптической мембраны. Здесь происходит прямая передача электрического импульса с одной клетки на другую. Для облегчения передачи возбуждения клетки соединяются высокопроницаемыми контактами, образованными с помощью особых белковых комплексов – коннексонов (каждый коннексон состоит из шести белковых субъединиц). Расстояние между мембранами клетки в электрическом синапсе 2- 4 нм.
Для нервной системы млекопитающих электрические синапсы менее характерны, чем химические.
Передача возбуждения в электрическом синапсе осуществляется:
в обе стороны,
быстрее, чем в электрическом синапсе (без синаптической задержки),
надежнее.
Электрические синапсы проводят только возбуждающие импульсы, они не утомляемы.
В некоторых синаптических структурах вместе функционируют и электрический и химический механизмы передачи – это так называемые смешанные синапсы.
В соответствии с морфологическим принципом синапсы подразделяют:
аксоаксональные синапсы (между двумя аксонами);
аксодендритические синапсы (между аксоном одного нейрона и дендритом другого);
аксосоматические синапсы (между аксоном одного нейрона и телом другого);
дендродендритические (между дендритами двух или нескольких нейронов);
нервно-мышечные синапсы (между аксоном мотонейрона и мышечным волокном);
нервно-секреторные синапсы (аксо-вазальные - между аксоном и кровеносным сосудом).
Кроме этого, все синапсы делят также на центральные (в головном и спинном мозге) и периферические (нервно-мышечные, аксоэпителиальные и синапсы вегетативных ганглиев).
Нейроэффекторные взаимодействия осуществляются нейромышечными и нейросекреторными окончаниями. Передают нервный импульс с нейрона на ткани рабочего органа. Нервно-мышечный синапс представляет собой контакт многочисленных ветвлений терминали аксона и участка мышечного волокна. Пре- и постсинаптическая мембраны разделены синаптической щелью порядка 50 нм. Пресинаптическое окончание аналогично таковому в межнейронных синапсах. Пузырьки содержат медиатор ацетилхолин. Постсинаптическая мембрана так же, как и в холинэргических межнейронных синапсах, содержит белок холинорецептор. Механизм передачи потенциала действия нервно-мышечного синапса аналогичен таковому в межнейронных синапсах.
Нейросекреторные синапсы устроены значительно проще, чем нервно-мышечные. Они представляют собой лишь утолщение терминалей аксона, содержащее в основном ацетилхолин. Медиатор нервных окончаний поступает непосредственно в межклеточное пространство.

Заключение
Основное назначение цитокинов заключено в их названии, они служат для обмена информацией между клетками. Цитокины представляют собой своеобразный «язык», с помощью которого клетки общаются для объединения с внедрившимися в организм микробами. На такое внедрение в организме происходит мобилизация защитных клеток и активное производство защитных молекул. Роль цитокинов заключается в организации эффективного иммунного ответа, который будет прекращен за ненадобностью.
Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и некоторыми другими клетками в ответ на активирующий стимул и участвуют в иммунных и воспалительных реакциях, регулируя их силу и продолжительность. Одни и те же цитокины вырабатываются клетками различных типов. Одни и те же цитокины могут действовать на различные клетки-мишени, регулируя их функцию.
Цитокины функционируют по принципу сети. Они могут действовать согласованно. Многие функции, приписываемые первоначально одному цитокину, как оказалось, обусловлены согласованным действием нескольких цитокинов (синергизм действия).
Одни цитокины индуцируют действие других цитокинов (каскад). Каскадность действия цитокинов необходима для развития воспалительных и иммунных реакций. Способность одних цитокинов усиливать или ослаблять продукцию других обусловливает важные позитивные и негативные регуляторные механизмы.
Действие цитокинов может быть антагонистическим: ИФН-у тормозит выработку lgE В-лимфоцитами, продукция ИЛ-6 в ответ на увеличение концентрации ФНО может быть негативным регуляторным механизмом контроля за продукцией этого медиатора при воспалении.

Список литературы
Галактионов, В. Г. - Иммунологический словарь : учеб. пособие для вузов по спец. 012000 "Физиология" и другим биол. спец. рек. УМО РФ / В. Г. Галактионов. - М. : Академия, 2005.
Иммунология: В 3 т. пер. с англ./ под ред. У.Пола. – М.:Мир, 1989 – 1080 с.
Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология, Учебное пособ. – М.: Высшая школа, 1985 – 287 с.
Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991, 328 с.
Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма. - "Соросовский Образовательный журнал", 1996г, №7, С. 19-25.