Врожденные иммунодефицитные состояния

Введение

Слово «иммунитет» давно вошло в обиход не только врачей, но и не связанных с медициной людей: нам часто приходится слышать его в различных рекламных роликах, передачах по охране окружающей среды и т. д. Действительно, динамические изменения показателей иммунной системы происходят в ответ на различные состояния организма: инфекции, травмы, опухоли. Является ли это патологией? В большинстве случаев – нет, это нормальная реакция живого организма. Ведь основная функция иммунной системы – это борьба со всем чужеродным, будь то бактерия или опухолевая клетка. Однако в некоторых случаях изменения иммунной системы носят долгосрочный, патологический характер, такие состояния называются иммунодефицитными (ИДС).
В зависимости от причин возникновения они разделяются на первичные и вторичные. Вторичные ИДС являются следствием серьёзных внешних воздействий на организм: радиации, иммуносупрессивной химиотерапии, тяжёлых инфекций (например, ВИЧ). По сравнению с первой группой, они встречаются намного чаще, однако, как правило, представляют меньше диагностических проблем, так как являются следствием уже известных факторов. Напротив, первичные иммунодефицитные состояния отличаются выраженной гиподиагностикой. Нередко больные с первичными ИДС не доживают до адекватного диагноза. В связи с этим в данном номере основное место отводится именно первичным нарушениям иммунитета.

I Понятие о иммунодефицитном состоянии. Иммунодефицит - это нарушение структуры и функции какого-либо звена целостной иммунной системы, потеря организмом способности сопротивляться любым инфекциям и восстанавливать нарушения своих органов. Кроме того, при иммунодефиците замедляется или вообще останавливается процесс обновления организма. Кроме того, иммунодефицит приводит к обострению тех хронических заболеваний, которые были у человека, но не имели ярко выраженных симптомов и, может быть, никогда бы не привели к серьезным проблемам со здоровьем. Иммунодефицит - врожденный или приобретенный дефект иммунной системы, проявляющийся резким снижением количества отдельных популяций иммунокомпетентных клеток или нарушением синтеза иммуноглобулинов (агаммаглобулинемия).
При иммунодефиците человек становится беззащитным не только перед обычными инфекциями, как грипп или дизентерия, но также перед бактериями и вирусами, которые ранее не могли вызвать заболевания, так как иммунная система не позволяла им размножаться в большом количестве. Один из примеров – пневмоциста карини – бактерия, живущая в легких практически каждого человека. При здоровой иммунной системе она не причиняет человеку никакого вреда, но при иммунодефиците может вызвать серьезное поражение легких - пневмоцистную пневмонию. Повреждение или недостаточность функции одного или нескольких звеньев в иммунной системе приводит к нарушению иммунного ответа, к той форме иммунопатологии, которая получила название иммунодефицитных состояний. Иммунодефицитные состояния (ИДС), это сбои в иммунной системе человека и нарушения в ее функционировании, ведущие к невозможности нормального иммунного ответа на антигены, а также к нарушению других функций иммунитета. Иммунодефицитные состояния (ИДС) могут встречаться как у взрослых, так и у детей. У детей раннего возраста часто встречаются первичные (врожденные) ИДС, имеющие специфические проявления. Однако, наиболее распространенными являются вторичные (приобретенные) ИДС, которые наблюдаются у людей после перенесенных острых заболеваний, после приема некоторых медицинских препаратов, в процессе хронических заболеваний.
II Классификация иммунодефицитных состояний. По происхождению:
1) физиологические формы (в раннем детском и старческом возрасте, при беременности);
2) патологические формы:
первичные (врожденные и наследственные),
вторичные (приобретенные).
По преимущественному повреждению клеток различных звеньев ИС:
1) дефекты адаптивного иммунитета (иммунных механизмов защиты):
гуморального звена (В-звена),
клеточного звена (Т-звена),
комбинированные.
2) дефекты врожденного иммунитета (доиммунных механизмов защиты):
фагоцитоза,
системы комплемента,
системы NK-клеток,
молекул адгезии.
Различные формы ИДС встречаются неодинаково часто – чаще всего повреждаются механизмы гуморального иммунитета, реже обнаруживаются нарушения клеточного звена иммунитета и комбинированные формы; среди дефектов доиммунных механизмов особое место занимает фагоцитарная недостаточность.
2.1 Первичные иммунодефициты. Первичные иммунодефициты (ПИД) – это группа заболеваний, при которых иммунодефицитное состояние сформировалось к моменту рождения вследствие наследственных (генетических) или врожденных (внутриутробных) дефектов иммунной системы. Тип наследования рецессивный, часто связан с Х-хромосомой, поэтому 80% больных – мальчики.
На сегодня охарактеризовано и дифференцировано более 70 форм ПИД, частота составляет 1:25 000—1:100 000.
Из ПИД с гуморальными дефектами чаще встречаются гипо- гаммаглобулинемии, например, избирательный дефицит иммуноглобулина A (Ig А), присутствующего во всех секретах и на слизистых (слюна, бронхи, слизистая ЖКТ, мочеполовых систем). Для болезни, а проявляется она с раннего детского возраста, характерны частые гнойные инфекции различной локализации, тенденция к развитию аллергических реакций. При ПИД клеточного звена иммунитета у детей с рождения возникают рецидивирующие вирусные и грибковые инфекции.
Наиболее часто встречающейся патологией врожденного иммунитета доиммунных механизмов защиты являются дефекты фагоцитоза (хроническая гранулематозная болезнь и другие синдромы фагоцитарной недостаточности с незавершенным фагоцитозом), которые проявляются хроническими гнойными инфекциями и в виде воспалительных гранулем в органах.
ПИД формируют группу часто и длительно болеющих детей.
2.2 Вторичные иммунодефициты. Вторичные (приобретенные) иммунодефициты — это приобретенные нарушения иммунной системы, развивающиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых, не являющиеся результатом генетических дефектов, возникающие в результате соматических и других болезней, а также под действием экзогенных факторов.
Этиология. Возникают в результате воздействия следующих экзогенных и эндогенных причин:
механические (травмы, оперативные вмешательства, ожоги);
физические (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, критическая температура окружающей среды);
химические (негативные экологические факторы, дефицит белка, витаминов в пище, некоторые медикаменты), вредные привычки (наркомания, алкоголь);
психогенные: стресс, у детей – повышенные эмоциональные и умственные нагрузки;
биологические: лимфотропные инфекции (ВИЧ, инфекционный мононуклеоз, вирусы гепатитов В и С, вирусы краснухи), любые хронические инфекции, аллергические и аутоиммунные заболевания.
Любое более или менее тяжелое соматическое, обменное заболевание ведет к развитию вторичного иммунодефицита.
2.3 Вирусные иммунодефициты. Вирусы часто персистируют в организме человека без проявлений патологии, т. е. отмечается широко распространенное вирусоносительство. Это касается вирусов герпеса, цитомегаловируса, аденовирусов, вируса Эпштейн-Барр и многих других. При снижении уровня и дефицитах в системе интерферонов они способны индуцировать иммунодефицит и, следовательно, ВИБ несколькими путями:
трансформируя геном клеток СИ;
непосредственно разрушая иммунокомпетентные клетки,
индуцируя апоптоз;
связываясь с рецепторами и изменяя их активность, хемотаксис, активируя супрессоры;
связывая или выделяя цитокины, т.е. модифицируя иммунореактивность.
Многие вирусы вызывают резкое угнетение Т – звена иммунитета (вирусы кори, краснухи, гриппа, паротита). При кори и гриппе это нарушение сочетается с дефектами фагоцитоза, что еще более угнетает противомикробную защиту и способствует присоединению бактериальных осложнений. Однако наиболее существенные нарушения иммунной системы вызывают вирусы, непосредственно поражающие иммунную систему.
1. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает заболевание, которое называют «синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)». Этот вирус относится к ретровирусам и имеет тропизм к клеткам иммунной системы и некоторым другим клеткам, несущим CD4+ рецептор. CD4 является фактически рецептором для ВИЧ, благодаря которому РНК вируса попадает (инфицирует) клетки, формирует ДНК – копию, которая встраивается в ДНК (геном) клетки хозяина и получает возможность реплицироваться. Вирус оказывает на клетки цитопатический эффект, вызывая поражение Т – хелперов и других СД4+ клеток, снижение индекса CD4/CD8, глобальный дефект гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с поликлональной активацией В-лимфоцитов, резкое ослабление противоинфекционной и противоопухолевой защиты. Парадокс – прогрессирование болезни (иммунодефицита) на фоне активного антительного ответа и ГЗТ на ВИЧ. На этом фоне присоединяются оппортунистические (СПИД – ассоциированные) вторичные инфекции и инвазии (ЦМВ, гепрес, пневмоцистоз, токсоплазмоз, микоплазмоз и др.).
2. Цитомегаловирус. ЦМВ инфекция приводит к резкому снижению CD4+ Т – лимфоцитов и гиперактивности CD8+ Т – клеток, угнетению клеточного иммунитета. ЦМВ относится к семейству герпес – вирусов, часто вызывающих персистентные инфекции и развитие вторичных иммунодефицитов.
3. Вирус Эпштейн – Барр вызывает инфекционный мононуклеоз. Рецептором для этого вируса является CD21 – рецептор, поэтому поражаются преимущественно В-клетки. Эти же рецепторы имеются на дендритных клетках лимфоидных фолликулов, цервикальном эпителии. СД21 рецептор является местом присоединения С3d – компонента комплемента. Присоединение к рецептору вируса Эпштейн – Барр вызывает экспрессию на мембране В-лимфоцитов особого антигена, распознаваемого СД8+ лимфоцитами как чужеродного. В результате В-клетки становятся мишенью для собственных Т – клеток. В крови определяется атипичный Т – лимфоцитоз, бласттрансформация В-клеток, выработка гетерофильных антител. Формируется сложный иммунодефицит с элементами аутоагрессии.
2.4 Клинические проявления ИДС. Все иммунодефицитные состояния проявляют себя следующими основными клиническими синдромами.
1. Инфекционный синдром – особенностями инфекции при ИДС являются:
рецидивирующее, затяжное, вялотекущее течение;
мультифокальность поражения;
необычность возбудителя – заболевание вызывается микроорганизмами с низкой степенью патогенности (оппортунистическая инфекция) и атипичной инфекцией (протозойная, микоплазма, грибы и др.). При преимущественном поражении гуморального звена характерными возбудителями являются внеклеточные бактерии, при Т-клеточных – внутриклеточная микрофлора (микобактерии туберкулеза, вирусы, грибы, пневмоцисты, прионы), при нарушениях в системе фагоцитоза – пиогенная микрофлора;
склонность к генерализации;
развитие тяжелых и необычных осложнений;
резистентность к стандартной терапии.
2. Лимфопролиферативный/онкологический – развитие связано с дефектом механизмов антибластомной резистентности, как правило, Т-звена. Опухоли и лимфопролиферативные заболевания при ИДС встречаются в 1000 раз чаще, чем без ИДС.
3. Аллергический.
4. Аутоиммунный.
Принципы диагностики ИДС. Проводится изучение общего анализа крови с подсчетом лейкоцитов, лимфоцитов разных групп, анализ иммуннограммы с количественным определением иммуноглобулинов, а также фагоцитарной активности лейкоцитов.
Принципы терапии ИДС. Этиотропная терапия возможна только для приобретенных ИДС. Устранение причины иммунодефицита, как правило, приводит к восстановлению иммунной системы, учитывая ее высокие восстановительные способности.
Патогенетическая терапия: ш витаминно-минеральные комплексы;
стимуляции иммунитета иммуностимулирующими препаратами;
пассивная иммунотерапия – введение специфических иммуноглобулинов, препаратов крови.
Симптоматическая терапия – лечение воспалительных процессов, анемии, опухолей, психических расстройств.
Одним из наиболее ярких примеров вторичных иммунодефицитов является ВИЧ-инфекция, характеризующаяся полисиндромным тяжелым течением, отсутствием эффективных методов лечения, высокой летальностью.
ВИЧ-инфекция. Возбудителем ВИЧ-инфекции является РНК-со- держащий ретровирус. Известно два серотипа вирусов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), вызывающих заболевание со сходной клинической симптоматикой. Источником ВИЧ-инфекции является только человек (больной или носитель). Вирус содержится во всех биологических жидкостях человека: сперма, кровь, влагалищный секрет, грудное молоко. Наиболее эпидемиологически опасными являются кровь и сперма.
ВИЧ передается тремя путями:
половой – при отсутствии предохраняющих средств;
парентеральный – через кровь в среде наркоманов, совместно пользующихся своими инструментами, при трансплантации органов, через поврежденные кожные покровы и слизистые медперсонала, контактирующего с биологическими жидкостями больных СПИДом;
вертикальный – через плаценту от зараженной матери к плоду, во время родов.
Патогенез. Вирус внедряется в клетки, имеющие на мембране рецепторы типа CD4+, которыми богаты следующие клетки: Т-лимфо- циты хелперы, макрофаги, дендритические клетки лимфоидной ткани и кожи, клетки глии, нейроны головного мозга и клетки слизистой желудочно-кишечного тракта. Спустя 6-9 недель, реже более 6 месяцев после инфицирования появляются антитела к антигенам, с этого времени возможна серодиагностика.
После слияния вируса с клеткой и передачи генетического материала в клетку хозяина инфицированная клетка может находиться в латентном состоянии (в стадии провируса) неопределенно долго. Только в активированной клетке начинается размножение (репликация) вируса с образованием множества вирионов. При этом погибают только Т-лимфоциты, нейроны, мегакариоциты и тимоциты, остальные пораженные клетки не гибнут.
Клинические проявления. В период, когда возбудитель находится в геноме клетки в виде ДНК провируса, его можно обнаружить лишь методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Состояние латентной инфекции без клинических признаков болезни может длиться от 2 до 11 лет.
Манифестация острой фазы (у 15-25% ВИЧ-инфицированных) происходит вследствие активации экспрессии ВИЧ под действием: вирусов группы Herpes, неспецифических антигенов, цитокинов, стероидных гормонов, ультрафиолетового облучения, свободных кислородных радикалов. Прогрессирующее течение ВИЧ-инфекции наблюдается у беременных, алкоголиков, наркоманов, психически неуравновешенных лиц.
Гибель Т-лимфоцитов хелперов вызывает развитие вначале гуморального, а затем клеточного ИДС. Присоединяются дефекты фагоцитов, комплемента. Стадии развития ВИЧ-инфекции определяются по количеству CD4+ лимфоцитов в периферической крови. При критическом снижении CD4+ клеток развивается финальная стадия ВИЧ-инфекции – клиническая картина СПИД.
У больных СПИД появляются все описанные выше клинические синдромы ИДС, для ВИЧ-инфекции характерны: похудание, инфекционные атипичные воспаления, анемии, лейкопении, тромбоцитопении, психоневрологические нарушения, лимфомы.
III Т-иммунодефициты. Дефициты клеточного иммунитета проявляются развитием инфекций с внутриклеточным паразитированием возбудителя (туберкулез, лепра, бруцеллез, вирусные инфекции, микозы). При менее грубых дефицитах клеточного иммунитета чаще развиваются персистирующие или рецидивирующие вирусные инфекции. Более грубые дефекты манифестируются микозами. Именно на иммунодефицитный фон наслаиваются такие инфекции, как туберкулез, бруцеллез.
Дефицитом клеточного иммунитета объясняется развитие заболеваний, вызванных простейшими. При этом инвазии могут не отражаться существенно на состоянии больных (лямблиоз, трихомониаз) или наслаиваться только на выраженные дефициты клеточного иммунитета (токсоплазмоз, пневмоцистоз). Большинство простейших, гельминтов и прочих инвазирующих агентов сами обладают иммуносупрессорными влияниями.
Кожные поражения при Т-иммунодефиците проявляются герпесом, псориазом, а поражение слизистых – катаральным, пленчатым, язвенным конъюнктивитом и повреждением ротовой полости и слизистых конъюнктив грибками, особенно часто вирусными афтозными и язвенными стоматитами. Бронхиты характеризуются при клеточном иммунодефиците упорным течением, кашлем без гнойной мокроты, атрофией слизистой (при бронхоскопии) и эффективностью ингаляций интерферона, подтверждающих вирусную природу заболевания. В тяжелых случаях, особенно на фоне неоправданного применения антибиотиков, возможно развитие кандидоза бронхов. Поражение легких может быть в виде фиброза и пневмоцистоза. Со стороны желудочно-кишечного тракта возможно развитие энтеритов и энтероколитов, болезни Крона и кандидоза, лямблиоза. В последующем характерно развитие злокачественных новообразований. Для Т-иммунодефицитов нетипично поражение ЛОР-органов, костей, суставов. Также нехарактерно развитие сепсиса, гнойного менингита. Типично развитие гипоплазии лимфоузлов, миндалин.
Инфекции, вызывающие поликлональную активацию В-клеток (ВИЧ-инфекция), приводят к развитию лимфоаденопатии. Нетипичны аллергия и аутоиммунные заболевания.
Т-иммунодефициты могут быть изолированными, но, учитывая, что к Т-лимфоцитам относятся разнообразные регуляторные клетки, а центральный орган клеточного иммунитета - тимус оказывает влияние на другие системы иммунитета, развитие Т-иммунодефицита приводит к нарушению функционирования других систем иммунитета с формированием комбинированных иммунодефицитов.
Т-иммунодефициты могут быть первичными (врожденными), которые проявляются на первом (реже на третьем) месяце жизни, и вторичными (приобретенными), развивающимися в любом возрасте. Т- иммунодефициты наблюдаются при дефицитах тимуса, в частности, гипоплазии и аплазии, тимомегалии, снижении выработки гормонов вилочкой железы. Они могут быть обусловлены количественным или функциональным дефицитом со стороны СD4+-клеток, Т-контрсупрессоров, Т-киллеров, часто в сочетании с дефектами, идущими от других цитотоксических клеток, что клинически выявляется как Т-иммунодефицит. Лабораторно комбинированный характер иммунодефицита может быть установлен повышением функции специфических и неспецифических Т-супрессоров, недостаточностью аденозиндезаминазы и нуклеозидфосфорилазы.
IV Лечение иммунодефицитных состояний. Иммунодефицитные состояния лечат при помощи антибактериальных, противовирусных, противогрибковых препаратов, а также иммуномодуляторов.
С учетом того, какое именно звено иммунной защиты было нарушено, могут быть назначены такие препараты, как интерферон, трава эхинацеи, Тактивин и так далее.
При инфицировании бактериями лечение иммунодефицитных состояний включает в себя прием антибактериальных препаратов широкого спектра действия в сочетании с иммуноглобулинами.
При вирусных заболеваниях показано назначение противовирусных средств (Валтрекс, Ацикловир и ряд других).
Обязательно назначается диета (с упором на белковую пищу), кислородные ванны, витаминотерапия. Показана физическая активность. В ряде случаев делают пересадку костного мозга.
Существуют препараты, которые необходимо обязательно использовать при слабом иммунитете. Они называются иммуномодуляторы. Пожалуй, самым известным и эффективным препаратом из данной группы является Трансфер Фактор.
Это мощнейший иммуномодулятор нового поколения, который при попадании в организм пациента оказывает следующее действие:
быстро восстанавливает работу иммунной системы, нормализует обменные процессы;
оказывает потенцирующее действие, усиливая терапевтический эффект от совместно принимаемых лекарственных средств;
блокирует возможные побочные эффекты со стороны других препаратов;
«запоминает» патогенные микроорганизмы и при их последующих попаданиях в организм дает сигнал на их немедленное уничтожение.
V Профилактика иммунодефицитных состояний. Для того чтобы снизить вероятность развития ИДС необходимо соблюдать следующие рекомендации:
1. Правильно питаться. Это одно из главных правил для укрепления иммунной защиты организма. Увлечение вредной пищей приводит к нарушению обменных процессов, что, в свою очередь, запускает каскад реакций ослабляющих иммунитет.
Вот некоторые принципы рационального питания:
пища должна быть многокомпонентной и разнообразной;
питаться нужно дробно (5-6 раз в день, маленькими порциями);
нужно меньше сочетать жиры и белки, разные виды белков, белки и углеводы, кислые продукты с белками и углеводами, хлеб и макароны с овощами или жирами;
соблюдать следующее соотношение: жиры – 20%, белки – 15 %, углеводы – 65%;
необходимо ограничить потребление сладостей, мучного, консервированной пищи, колбас, копченостей, магазинных соков (в них много сахара и мало полезных веществ), газировки, соли, шоколада, кофе.
2. Для поддержания полезной микрофлоры ЖКТ необходимо употреблять специальные средства, пребиотики и пробиотики. В них находится около 80% всех иммунных клеток организма. Слабый иммунитет часто возникает именно из-за нарушения количества полезной микрофлоры в кишечнике. Самыми мощными и эффективными пробиотиками считаются:
Санта Русь;
Ветом;
Симбионты Кутушова;
Унибактер;
Ацидофилус и ряд других.
3. Вести здоровый образ жизни. Известно, что слабый иммунитет в наше время часто является следствием гиподинамии. Современный человек много времени проводит в офисе или за компьютером, поэтому двигается и бывает на свежем воздухе гораздо реже, чем его предки. Поэтому жизненно необходимо компенсировать недостаток двигательной активности занятиями спортом, а также чаще гулять.
4. Закаливать организм. Лучшими средствами для этого являются контрастный душ и баня.
5. Избегать нервного перенапряжения и стрессов.

Заключение

Иммунодефициты – это нарушения нормального иммунного статуса, обусловленные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа.
Различают первичные, или врожденные (генетические), и вторичные, или приобретенные, иммунодефициты.
В качестве первичных иммунодефицитов выделяют такие состояния, при которых нарушение иммунных гуморальных и клеточных механизмов связано с генетическим блоком, т. е. генетически обусловлено неспособностью организма реализовывать то или иное звено иммунологической реактивности. Расстройства иммунной системы могут затрагивать как основные специфические звенья в функционировании иммунной системы, так и факторы, определяющие неспецифическую резистентность. Возможны комбинирован­ные и селективные варианты иммунных расстройств. В зависимости от уровня и характера нарушений различают гуморальные, клеточные и комбинированные иммунодефициты.
Врожденные иммунодефицитные синдромы и заболевания представляют собой довольно редкое явление. Причинами врожденных иммунодефицитов могут быть удвоение хромосом, точечные мутации, дефектферментов обмена нуклеиновых кислот, генетически обусловленные нарушения мембран, повреждения генома в эмбриональном периоде и др. Как правило, первичные иммунодефицита проявляются на ранних этапах постнатального периода и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Проявляться первичные иммунодефициты могут в виде недостаточности фагоцитоза, системы комплемента, гуморального иммунитета (В-системы), клеточного иммунитета (Т-системы) или же в виде комбинированной иммунологической недостаточности.
Таким образом, чаще всего иммунодефицитные состояния приводят к возникновению оппортунистических инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, представителями аутохтонной микрофлоры кожи, слизистых оболочек дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта. На фоне преимущественных дефектов гуморального иммунитета (В-звена) преобладают бактериальные (стафилококковые, стрептококковые и др.) инфекции. На фоне преимущественных дефектов клеточного иммунитета (Т-звена макрофагов) проявляются в основном вирусные инфекции (герпес, цитомегаловирусная инфекция и др.), кандидозы, микобактериозы и др. Иммунодефицитные состояния могут приводить к возникновению опухолей, о чем свидетельствует необычайно высокая частота развития саркомы Капоши у больных СПИДом. Это объясняется дефектом иммунологического противоопухолевого надзора. Иммунодефицитные состояния могут проявляться также в виде аллергических и аутоиммунных заболеваний. Для лабораторной диагностики иммунодефицитных состояний проводится поэтапная оценка иммунного статуса организма с целью выявления уровня дефекта и уточнения дефектного звена.

Список литературы

Альгорн Даниил Евсеевич «Патологическая физиология» [Учебник для медицинских институтов] Издание 6-е, изм. и доп. М.: «Медицина», 2011 г.
Лютинский С.И. Патологическая физиология сельскохозяйственных животных. – М.: Колос, 2001.
Патологическая физиология: Учебник для медицинских вузов и факультетов / Ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкий, Г.В. Порядин, Ю.А. Владимиров – М.: Триада-Х, 2010 г.
Патологическая физиология // Под ред. Н.Н. Зайко и Ю.В. Быця К.: «Логос», 2008, 3-е издание
Патофизиология: Учебник для медицинских вузов / Под ред. В.В. Новицкого и Е.Д. Гольдберга – Томск: Издательство Томского Университета, 2001 г.