Нужно сделать 2 небольших доклада на темы:

Многие позвоночные страдают от хронических или острых приступов
недостаточной доступности кислорода в их естественной среде обитания. Функция мозга
особенно уязвима для эффектов гипоксии и может быть необратимо нарушена даже
кратковременными периодами низкого снабжения кислородом. В этом обзоре
описываются недавние исследования физиологических механизмов, которые
эволюционировали у определенных видов позвоночных, чтобы справиться с гипоксией
мозга. Рассмотрены четыре модельные системы: пресноводные черепахи, которые могут
выжить в течение нескольких месяцев в замороженных озерах, арктические суслики,
которые дышат с чрезвычайно низкой скоростью во время зимней спячки, тюлени и киты,
которые совершают погружения с задержкой дыхания на время от нескольких минут до
часов, и голый крот. - крысы, которые всю жизнь живут в переполненных норах
полностью под землей. Эти виды демонстрируют замечательную специализацию
физиологии мозга, которая адаптирует их к острым или хроническим эпизодам
гипоксии. Эти специализации могут быть реактивными по своей природе, включая
модификации катастрофических последствий кислородного голодания, которые
возникают у различных видов, или подготовительными по своей природе, предотвращая
активацию этих последствий в целом. Лучшее понимание механизмов, используемых
этими устойчивыми к гипоксии позвоночными, повысит понимание того, как нервные
системы адаптированы к жизни в конкретных экологических нишах, а также сообщит о
достижениях в терапии неврологических состояний, таких как инсульт и эпилепсия. или
подготовительный характер, предотвращающий активацию этих последствий в
целом. Лучшее понимание механизмов, используемых этими устойчивыми к гипоксии
позвоночными, повысит понимание того, как нервные системы адаптированы к жизни в
конкретных экологических нишах, а также сообщит о достижениях в терапии
неврологических состояний, таких как инсульт и эпилепсия. или подготовительный
характер, предотвращающий активацию этих последствий в целом. Лучшее понимание
механизмов, используемых этими устойчивыми к гипоксии позвоночными, повысит
понимание того, как нервные системы адаптированы к жизни в конкретных экологических
нишах, а также сообщит о достижениях в терапии неврологических состояний, таких как
инсульт и эпилепсия.
Условия окружающей среды для позвоночных сильно различаются как в
отношении экстремальных условий, переносимых данным видом в разное время, так и в
отношении средних условий жизни, переносимых разными видами. Температура,
пожалуй, самый очевидный пример: от полюсов до экватора средние температуры
окружающей среды широко варьируются и сопровождаются физиологической
адаптацией, соответствующей обитающим там видам; сезонные колебания температуры и
изменчивость ресурсов могут вызвать драматические изменения физиологических и / или
поведенческих моделей, включая миграцию и гибернацию. Уровни кислорода также
сильно различаются: животные адаптированы к уровню моря, высокогорью, подземным и
водным средам обитания. Уровни кислорода также могут резко меняться в краткосрочной
перспективе, как это может происходить в приливных бассейнах или у дайверов,
задерживающих дыхание.

Примерно 20% кислорода, потребляемого человеческим телом, используется
мозгом. Большая часть этого кислорода используется для производства АТФ,
необходимого для поддержания мембранных потенциалов, необходимых для передачи
электрических сигналов с помощью синаптических потенциалов и потенциалов
действия. У многих позвоночных, включая взрослых людей, прекращение подачи
кислорода в мозг более чем на несколько минут приводит к необратимым
неврологическим повреждениям, включая гибель нейронов. Без окислительного
фосфорилирования АТФ-зависимые нейрональные процессы, включая транспорт ионов и
повторный захват нейромедиаторов, резко снижаются. Без накачки ионные градиенты не
работают, и нейроны деполяризуются, высвобождая чрезмерные уровни
эксайтотоксических нейромедиаторов, таких как глутамат и дофамин. Чрезмерная
стимуляция глутамата рецепторов повышает уровни внутриклеточного кальция и
триггеров несколько внутренних каскадов , которые приводят к повреждению и гибели
клеток, в том числе активации липаз, эндонуклеаз и протеаз, а также митохондриально-
зависимый апоптоз . Однако не все позвоночные одинаково восприимчивы к
повреждению головного мозга в результате периодов нехватки кислорода. Специализации
физиологии мозга, которые эволюционировали у определенных видов позвоночных,
чтобы справиться с кислородной недостаточностью (гипоксией), были предметом
симпозиума, проведенного во время 10-го Международного конгресса нейроэтологов в
августе 2012 года. Многое было известно о катастрофических последствиях гипоксии,
которые приводят к гибель нейронов; изучение устойчивых к гипоксии видов сыграло
важную роль в продвижении этого понимания, хотя все еще остаются значительные
пробелы.
Этот анализ фокусируется на специализированных механизмах в мозге некоторых
позвоночных, способных выдерживать хронические или острые гипоксические проблемы,
вызванные непосредственно экстремальными условиями окружающей среды или
косвенно физиологическими / поведенческими реакциями на эти условия. Мозг
конкретных видов, обсуждаемых здесь, устойчив и устойчив по своей природе к
гипоксической нагрузке, но заметно различается по обстоятельствам, в которых гипоксия
возникает как нормальное следствие среды обитания и образа жизни. Он может
присутствовать хронически, в течение всей жизни животного (голые землекопы), сезонно
(пресноводные черепахи, зимующие суслики) или во время выполнения определенных
действий, необходимых для выживания (ныряние тюлени).
Среди наиболее устойчивых к гипоксии позвоночных - пресноводная черепаха,
которая может выдерживать полную аноксию от нескольких дней при комнатной
температуре до недель в зимней спячке; даже при комнатной температуре, 24 часа
аноксии и повторной оксигенации не приводят к явной потере нейронов. Толерантность к
гипоксии у видов черепах не является вопросом эктотермии как таковой, а обусловлена
​​специфическими адаптациями, связанными с средой обитания: водные черепахи с
далекими северными ареалами более устойчивы к аноксии, чем южные животные, даже в
пределах одного вида (вероятно, из-за необходимости выжить, потенциально длительные
периоды подо льдом или в гипоксической грязи). Интересно, что хотя детеныши многих
видов черепах выживают в гнезде в первую зиму за счет морозостойкости или
сверхохлаждения, в целом вылупившиеся детеныши гораздо менее способны переносить
бескислородное погружение, чем взрослые особи. Было высказано предположение, что
это происходит из-за их неполного развития оболочки, поскольку оболочка важна для

буферизации лактата. Однако развитие толерантности к аноксии неизвестно, поскольку
были изучены только стадии вылупления и взрослой особи.
В отличие от мозга млекопитающих, в котором наблюдается перепроизводство
активных форм кислорода (АФК) после гипоксии или ишемии / реперфузии, мозг
черепахи, по-видимому, подавляет производство ROS при повторной оксигенации. Как и
другие защитные механизмы, аденозин также влияет на выработку АФК при повторной
оксигенации. Блокада аденозиновых рецепторов A1 увеличивает высвобождение АФК и
гибель клеток, несмотря на высокий уровень антиоксидантов. Воздействие аденозина на
АФК может частично происходить через Bcl-2, поскольку избыточная экспрессия снижает
гибель клеток во время окислительного стресса за счет повышения уровня
антиоксидантов и подавления свободных радикалов. Недавняя работа в лаборатории
Милтона также показала, что Hsp72 участвует в снижении продукции ROS
(неопубликованные данные). Таким образом, влияя на части апоптотического пути и,
возможно, на стабильность митохондрий, увеличение Bcl-2, ERK1 / 2, AKT и некоторых
HSP также может снизить окислительный стресс в период восстановления, когда
производство ROS могло бы подавить даже высокий уровень уровни антиоксидантов в
мозге черепахи.
Спячка - длительные периоды приостановки кровотока и обмена веществ
Подобно метаболическому подавлению, наблюдаемому у черепах, некоторые
млекопитающие вступают в периоды метаболического подавления, известные как
гибернация. Первоначально гибернация была предложена в качестве модели устойчивости
к ишемическому повреждению головного мозга, поскольку церебральный кровоток
снижается до уровней, которые могут вызвать ишемическое повреждение у людей.
Впоследствии было обнаружено, что мозг и другие органы гибернирующих видов
противостоят ишемическому повреждению лучше, чем классические модели грызунов,
даже когда животные не впадают в спячку, и то же самое верно для гипоксического
повреждения. Интересно, что из-за подавления метаболизма во время гибернации
артериальное парциальное давление кислорода ( P  aO 2  ) аналогично другим
млекопитающим. Однако P  aO 2  значительно падает при пробуждении от спячки. Вопрос о
том, зависит ли устойчивость к ишемическому или гипоксическому повреждению от
сезона гибернации и, следовательно, от сезонного проявления фенотипа гибернации,
остается предметом споров и может зависеть от изученных тканей и видов. Здесь мы
предлагаем краткий обзор гибернации и обзор доказательств устойчивости к ишемии /
реперфузии (I / R) у гибернационных видов с акцентом на арктического суслика.
Гибернация - это средство системного энергосбережения, которое включает в себя
сочетание поведенческих, физиологических и молекулярных адаптаций или
специализаций, которые игнорируют потребность в ресурсах, таких как еда и вода, а
также в таких процессах, как кровоток. Разнообразные виды млекопитающих, в том числе
один вид приматов, впадают в спячку со схожими характеристиками, такими как
снижение температуры тела ( T  b  ) и скорости метаболизма с минимальной скоростью
торпидного метаболизма, которая в среднем составляет 5–30 % от базовой скорости
метаболизма и возбуждения между схватками. В спячке животные могут проводить от
нескольких дней до нескольких недель за один раз в строго регулируемом и обратимом
состоянии длительного оцепенения, во время которого скорость метаболизма всего тела,
основной T  b  , частота сердечных сокращений и кровоток резко падают до уровней,
кажущихся несовместимыми с системой жизнеобеспечения. . Когда T  b  опускается ниже

30 ° C, продолжительные периоды оцепенения прерываются короткими интервалами
эвтермии, во время которых животные самопроизвольно возвращаются к высокой
эвтермической температуре T  b  35–37 ° C и кровоток возвращается к жизненно важным
органам неоднородным образом.
Устойчивость к церебральной ишемии / реперфузионному повреждению у
арктического суслика не требует подготовки к сезону гибернации или состоянию
гибернации.
Устойчивость к травмам головного мозга после остановки сердца в летних
активных (эвтермических) AGSs вызвала сомнения в том, какая часть устойчивости к I /
R, отмеченная в AGS, была связана с сезоном гибернации, а какая присуща этому
виду. Печень и кишечник, изолированные от суслика с тринадцатью линиями во время
возбуждения между схватками, сопротивляются травме I / R; однако толерантность
теряется или снижается, когда ткань берут у животных в летний сезон. Напротив, при
AGS толерантность к церебральному I / R в острых срезах гиппокампа на самом деле
выше в летний сезон, чем во время зимней эвтермии между схватками; где только во
время эвтермии между схватками отмечается различие между активными и спящими
сусликами. У других видов состояние гибернации, по-видимому, увеличивает
толерантность по сравнению с активными (эвтермическими) животными и крысами, хотя
при понижении температуры ванны толерантность срезов мозга активных животных
приближается к степени толерантности, наблюдаемой в срезах от зимующих животных. В
будущих исследованиях лучшее различие между летней эвтермией, зимней эвтермией
между схватками и животными зимнего сезона, не проявляющих признаков гибернации,
может прояснить, способствует ли состояние гибернации толерантности к ишемии. Важно
отметить, что более низкие температуры явно повышают толерантность и, как ожидается,
будут играть главную роль в нейропротекции при гибернации AGS.
Адаптация к гипоксии у ныряющих млекопитающих
Хотя у ныряющих млекопитающих периоды воздействия гипоксии короче, чем у
спящих черепах или сусликов, их водный образ жизни, включающий как ныряние с
задержкой дыхания, так и физические упражнения, все же может вызывать тяжелые
гипоксические состояния. Во время ныряния эти животные полагаются на большие
эндогенные запасы O 2, связанные либо с гемоглобином в их крови, либо с миоглобином в
их скелетных мышцах, для поддержки окислительных метаболических процессов. Такая
адаптация, наряду с изменениями сердечно-сосудистой системы и метаболизма,
позволяют некоторым тюленям и китам оставаться под водой на ошеломляющие 2 часа.
Но к концу погружения, артериальная кровь О 2 напряжении все еще может упасть до 12-
20 мм рт.ст. только, даже во время обычного свободного плавания, и
энцефалографической запись сделанные во время имитации ныряния в тюленях, показали,
что церебральная целостность сохраняется до 7–10 мм рт. ст. Эти уровни ниже
критического артериального давления 25-40 мм рт.ст., при котором нарушения от
ограничений в производстве АТФ сначала видели в головном мозге не-водолазных
млекопитающих, которая возникает вопрос: как же мозг водолазных млекопитающих
справляться с повторен и крайняя гипоксемия во время дайвинга?
Подача церебрального субстрата
Церебральный кровоток, как правило, хорошо поддерживается во время
продолжительного моделирования погружений на тюленей, несмотря на широко
распространенный сосудосуживающий ответ, и поэтому проблема, с которой сталкивается

ныряющий мозг, отличается от проблемы, связанной с ишемический мозг. Однако
глюкоза, переносимая с кровью, будет поступать в постоянно снижающихся количествах,
особенно во время длительных погружений, потому что в этом случае глюкоза не может
быть легко восполнена из печени из-за ее значительно сниженного кровоснабжения.
Однако данные свободно ныряющих тюленей показывают, что снижение уровня глюкозы
в крови не ограничивает возможности нырять, что отчасти связано с благоприятно низким
соотношением массы мозга к объему крови тюленей. Метаболизм мозга также может
поддерживаться эндогенными запасами гликогена, которые у дайверов в два-три раза
больше, чем у тех, кто не занимается дайвингом, но все же довольно малы по сравнению с
запасами скелетных и сердечных мышц. Таким образом, неуклонно снижающееся
содержание O  2 в  крови остается основной проблемой для мозга ныряющих.
Диффузия O  2  и возможные роли нейроглобина
Одной из возможных компенсаторных адаптаций к гипоксемическому воздействию
могло бы стать поддержание высокой плотности церебральных капилляров, что
уменьшило бы расстояние диффузии и тем самым улучшило бы поток O  2  к
нейронам. Действительно, два исследования показывают, что плотность капилляров
головного мозга тюленей и китов выше, чем у типичных не ныряющих видов.
Ниже по потоку клеточный поток O  2  может быть усилен за счет облегченной
внутриклеточной диффузии, то есть за счет миоглобина в клетках скелетных мышц.
Ныряющие млекопитающие поддерживают высокие уровни как миоглобина, так и
гемоглобина, и поэтому можно ожидать, что они будут нести более высокие нагрузки
нейроглобина, основанного на нейронах. Этот глобин, открытый около десяти лет назад,
как полагают, играет ключевую роль в поддержании аэробного метаболизма в нервной
ткани, возможно, облегчая диффузию O  2  . Однако нейроглобин может также выполнять
другие функции, связанные с защитой от гипоксии, такие как детоксикация активных
форм кислорода (АФК), которые образуются во время и после ныряния.  Интересно, что
исследования глубоководного тюленя с капюшоном показали, что их церебральный
уровень нейроглобина не выше, чем у грызунов или человека. Вместо этого белок имеет
необычное клеточное распределение с более высокими уровнями в глиальных клетках
(астроцитах), чем в нейронах. Это распределение, которое контрастирует с таковым у
наземных млекопитающих, позже было подтверждено у других видов тюленей. Поскольку
неоднократно было показано, что нейроглобин тесно связан с митохондриями, что
подразумевает ключевую роль в окислительном метаболизме. Это также означает, что
нейроны головного мозга тюленей в большей степени зависят от анаэробных
метаболических путей, тогда как глиальные клетки / астроциты могут удалять и
метаболизировать лактат, который при этом вырабатывается, и что мозг тюленя может
иметь обратную лактатную челночную систему по сравнению с не ныряющими
млекопитающими, гипотеза, которая в настоящее время исследуется. Киты, напротив,
недавно показали типичное распределение нейроглобина млекопитающих с более
высокими уровнями в нейронах, чем в астроцитах (Рис. 7B), но у китов уровни экспрессии
мРНК нейроглобина в 4-15 раз выше, чем в мозге тюленя, коровы ( Bos taurus ) и хорька.
Это открытие согласуется с возможной ролью нейроглобина в облегчении диффузии и
локального хранения O  2  в нейронах китов. Таким образом, оказывается, что нейроглобин
может передавать способность к гипоксии мозга, как у тюленей, так и у китов, но его роль
совершенно различна в этих двух отрядах.
 Задержка развития и способность к гипоксии у голого землекопа

В отличие от других видов, обсуждаемых до сих пор, ископаемые животные
испытывают хроническую гипоксию окружающей среды, а не сезонные или случайные
эпизоды кислородной недостаточности. Африканский голый землекоп необычен даже
среди других подземных и других видов землекопов. В частности, они хладнокровны, они
являются самыми долгоживущими грызунами из известных - с продолжительностью
жизни более 30 лет - и они живут в социальной структуре, подобной муравьям и пчелам.
Ключевым аспектом образа жизни голого землекопа в контексте наших исследований
является то, что он живет в колониях с очень большим количеством особей, причем в
некоторых колониях насчитывается более 300 особей. Сочетание большого количества
чрезвычайно социальных животных, живущих в переполненном подземном пространстве
с плохой вентиляцией, означает, что голые землекопы подвергаются хронически низким
уровням O  2  (и высоким уровням CO  2  ). Хотя в природе концентрации газа в норах голого
землекопа не измерялись, у других ископаемых видов уровни O  2  могут составлять всего
6–14%, а уровни CO  2  могут достигать 6–10%. Поскольку большинство этих измерений
проводится для нор одиночных животных или небольших колоний, уровни в больших
колониях голых землекопов могут достигать еще более экстремальных значений. В
соответствии с условиями жизни в условиях недостатка кислорода, голые землекопы
обладают гемоглобином с высоким сродством к O  2 и низким метаболизмом в состоянии
покоя.
Помимо хронической экологической гипоксии окаменелостей, голые землекопы
также испытывают острую гипоксию во время определенных форм поведения, таких как
поиск пищи и рытье туннелей. Мы изучали острую реакцию ткани мозга голого землекопа
на гипоксическую нагрузку двумя способами, используя срезы гиппокампа, сохраненные.
Ученые измерили кислородную чувствительность синаптической передачи в срезах от
голых землекопов и мышей. Срезы содержались в камерах «интерфейсного типа», где
нижняя поверхность подвергалась воздействию перфузата искусственной спинномозговой
жидкости, а верхняя поверхность подвергалась воздействию 100% O  2  (менее 5% CO  2  для
поддержания pH с помощью бикарбонатной буферной системы). В камере этого типа срез
рисует O 2  непосредственно из атмосферы камеры, и стандартной практикой является
использование газовой смеси «карбоген», содержащей достаточно CO  2  (5%) для
буферизации pH искусственной спинномозговой жидкости (ACSF), а остальное (95%),
содержащее чистый O  2  . Ситуация, касающаяся доступности O  2  для ткани, сильно
отличается от ситуации in vivo ; однако стоит отметить, что время реакции нейронов на
гипоксию в интерфейсных камерах для срезов более точно моделирует реакцию in vivo на
ишемию, чем в срезах, погруженных в искусственную спинномозговую жидкость,
где подача O  2  ограничена тем, что растворен в среде. После базового периода различные
порции кислорода в атмосфере над поверхностями срезов были заменены N  2 в  течение 30
минут, а затем возвращены к 100% O  2  . Синаптическую передачу измеряли как амплитуду
возбуждающих постсинаптических потенциалов поля, вызванных стимуляцией
комиссуральных волокон Шаффера в поле CA1. Срезы как мышей, так и голого землекопа
одинаково хорошо переносили замену половины кислородной атмосферы азотом. Однако
дальнейшее сокращение поступления O  2  вызвало различные эффекты на срезах мышей и
голых землекопов. В каждом случае ломтик мыши демонстрировал гораздо более быстрое
и серьезное снижение функции по сравнению с ломтиком голого землекопа. Суммарные
данные показывают, что срезы голого землекопа гораздо более устойчивы к гипоксии, и у
них гораздо больше шансов выздороветь после тяжелой гипоксии, чем кусочки от мышей.

1. Подготовительные приспособления, специфичные для каждого вида,
такие как особенно высокая плотность капилляров в головном мозге, были
описаны у ныряющих млекопитающих, но, похоже, не были измерены у других
видов. Эта модификация приведет к смещению мозга к получению большей доли
О  2  при понижении его уровня, учитывая, что кровоток в мозге, по-видимому,
хорошо поддерживается во время ныряния. Нейроглобин может служить буфером
для O  2 уровни как подготовительный механизм. Похоже, так обстоит дело с
китообразными, хотя не было обнаружено, что уровни нейроглобина у ныряющих
тюленей выше, чем у типичных не ныряющих млекопитающих, хотя его
распределение необычно. О реактивной роли нейроглобина свидетельствует его
активация гипоксией у черепах, возможно, как механизм буферизации активных
форм кислорода во время реоксигенации (см. Также ниже). Было обнаружено, что
уровни нейроглобина были выше в мозге слепого землекопа ( Spalax ) в
нормоксических условиях, но снижались во время гипоксии.
2. Низкий метаболизм в состоянии покоя можно рассматривать как
подготовительный механизм для сохранения энергии при возникновении эпизодов
гипоксии или ишемии, по крайней мере, у голых землекопов и зимующих
арктических сусликов, хотя он не объясняет врожденную толерантность мозга к
гипоксии. Реактивные механизмы для снижения потребности в энергии во время
эпизодов гипоксии разнообразны и лучше всего описаны у черепах: они включают
в себя «остановку канала», «остановку спайков», высвобождение аденозина /
ингибирование высвобождения глутамата, высвобождение ГАМК и ингибирование
синтеза белка, среди прочего. другие. Такие механизмы могут быть не столь
значимыми у арктических сусликов или голых землекопов, но могут затрагивать
отдельные популяции нейронов ныряющих млекопитающих.
3. Сдвиг клеточного метаболизма в сторону анаэробных путей (в
нейронах или глии) будет реактивной адаптацией к эпизодам гипоксии и может
быть важным для мозга тюленей, но не для арктических сусликов. Переход к
гликолизу должен быть жизненно важным в течение очень продолжительных
периодов аноксии у черепахи.
4. Защита от эксайтотоксического повреждения, вызванного
гипоксическим высвобождением глутамата и его взаимодействием с рецепторами
NMDA, является важным подготовительным механизмом у черепах, арктических
сусликов и голых землекопов; у ныряющих млекопитающих он не изучался. У
черепах эксайтотоксичность ослабляется опосредованным δ-опиоидным
рецептором подавлением токов рецепторов NMDA и может также подвергаться
реактивной регуляции. У арктических сусликов экспрессия рецептора NMDA
ниже, чем у чувствительных к гипоксии крыс, тогда как у голых землекопов
экспрессия субъединицы рецептора NMDA (GluN2D) способствует подавлению
потоков кальция в ответ на гипоксию.
5. Защита от апоптоза, вызванного гипоксией, вероятно, включает в
себя как защитные, так и реактивные механизмы у черепах за счет конститутивных
и индуцированных изменений экспрессии белков теплового шока, других белков,
связанных со стрессом, и медиаторов апоптоза. Есть также некоторые указания на
то, что защита нейронов от неэксайтотоксической гибели может быть важна для

толерантности к гипоксии и у арктического суслика. Нам очень мало известно о
путях гибели клеток у голых землекопов и ныряющих тюленей.
6. Генерация активных форм кислорода во время реоксигенации
(восстановления) после эпизода острой гипоксии является последним аспектом
гипоксической катастрофы. Механизмы, с помощью которых предотвращается или
улучшается повреждение АФК, у пресноводных черепах начинают выясняться; как
отмечалось выше, нейроглобин может быть важным медиатором, возможно, также
у ныряющих млекопитающих. Высокий уровень антиоксидантов в мозге
арктического суслика может помочь уменьшить повреждение ROS во время
выхода из спячки.
7. Восстановительные процессы, включая нейрогенез или
синаптическое ремоделирование, могут играть роль у черепах и арктических
сусликов - аспект реакции на гипоксию, который не изучался у голых землекопов и
ныряющих тюленей.
Гипотермия является важным фактором толерантности к гипоксии у большинства
рассмотренных здесь животных. Пресноводные черепахи, будучи хладнокровными, явно
подвержены подавлению клеточного метаболизма, когда пруды замерзают; зимняя спячка
связана с переохлаждением арктических сусликов. Голый землекоп - единственные
млекопитающие со значительно пониженной температурой тела (28 ° C) в их
термостабильной естественной среде обитания; у этих животных очень плохая
физиологическая терморегуляция. Помимо влияния на скорость метаболизма, значение
переохлаждения голых землекопов на толерантность к гипоксии мозга менее
очевидно. Снижение температуры мозга также может быть механизмом реактивной
защиты у ныряющих тюленей.
2. Изменение поведения животных, вызванные процессом
доместификации(одомашниванием)

Человек окружен животными. Собаки и кошки, коровы, свиньи, лошади, крысы и
морские свинки, кролики, а также множество других видов одомашнены людьми в разных
местах земного шара и для разных целей. За тысячи лет каждый вид разветвился на
множество пород, но, несмотря на поразительное разнообразие, все домашние
млекопитающие, а также некоторые птицы и даже рыбы обладают наследственными
особенностями внешности, физиологии и поведения, которые отсутствуют у диких
предков (рис. 1).
Домашние животные не боятся человека, их окраска разнообразнее, чем у диких
предков (особенно часто возникают белые пятна), зубы и челюсти меньше, морда шире и
короче, уши небольшие или висячие, хвост загибается колечком. У домашних животных
изменен уровень адренокортикотропного гормона, они дольше взрослеют, мозг у них
меньше, эстральные циклы самок участились и нередко утрачивают сезонность. Многие
из этих признаков отметил еще Чарльз Дарвин и назвал их сочетание синдромом
доместикации. Не у каждого одомашненного вида есть полный набор, но без нескольких
признаков не обходится ни один (см. таблицу). Пусть вас не удивляет, что в ней
упомянуты бонобо. Специально их не приручали, однако, по некоторым данным, бонобо
отличаются от родственных им шимпанзе, как домашние животные от диких. Скорее
всего, это побочный результат менее агрессивного по сравнению с шимпанзе образа
жизни.

Разумеется, Дарвин постарался объяснить возникновение синдрома доместикации.
Хотя к тому времени уже была опубликована работа Менделя «Опыты над растительными
гибридами», признания она не получила. Даже несколько десятилетий спустя многие
последователи Дарвина скептически относились к генетике. В 1909 году Илья Ильич
Мечников, побывав на торжествах, прошедших в Кембридже в честь столетия со дня
рождения Дарвина, писал: «Сэр Рэй Ланкастер, бывший директор Лондонского музея
естественной истории, выступив от имени английских натуралистов... определенно
высказывался против теории внезапных мутаций, разработанной де Фризом, а также
против результатов исследований о наследственности, проводящихся Бэтсоном на
основании открытия Менделя, о котором так много говорят в течение последних лет».
Признаки одомашнивания у разных видов животных
Генетика сказала свое слово позже, а в 1868 году Дарвин в книге «Изменение
животных и растений в домашнем состоянии» предложил два объяснения синдрома
доместикации. Первое заключалось в том, что на домашних животных повлияли условия
жизни, более мягкие, чем в дикой природе, особенно достаточное питание. Но это
предположение не объясняло, почему доместикация затронула именно данные признаки и
именно таким образом. Кроме того, непонятно было, сколько времени должны
действовать эти мягкие условия, чтобы признак стал наследуемым. Дарвин предположил,
что животные, выпущенные в дикую природу, через некоторое время утратят «домашние»
черты. Проверить эту гипотезу ему не удалось: животные на свободе плохо выживали и
скрещивались с дикими, а это затрудняло анализ результатов. Но, согласно современным
данным, одичавшие домашние животные сохраняют свой маленький мозг не менее
40 поколений.
Второе объяснение заключалось в том, что признаки доместикации появляются
в результате межпородной гибридизации или скрещивания между близкими видами.
Гибридизация действительно создает новые признаки, но опять-таки непонятно, почему
у столь разных видов возникли именно эти сходные особенности. Позже гипотезу
проверили экспериментально, и она не подтвердилась.
В последующие годы было много попыток объяснить возникновение
доместикационного синдрома. Большинство гипотез, однако, касалось отдельных
признаков, а не их совокупности. С генетической точки зрения трудно понять, почему
селекция на мясность или молочность вызывает образование белых пятен на шерсти и
закручивание хвоста. Очевидно, задачу надо решать комплексно.
В 1950-х годах этой проблемой заинтересовался академик Дмитрий
Константинович Беляев. Он предположил, что, отбирая себе помощников, компаньонов
или источник молока и мяса, люди прежде всего обращали внимание на поведение
животного. Нельзя запрягать лошадь, которая только и ждет, чтобы укусить или лягнуть
человека, невозможно пасти стадо, которое в страхе разбегается при виде пастуха. Все
домашние животные должны быть как минимум толерантны к человеку, иначе они
не смогут пользоваться теми смягченными условиями жизни, о которых писал Дарвин.
Очевидно, рядом с людьми поначалу уживались стрессоустойчивые особи, но постепенно
в ходе отбора человек создавал популяцию дружелюбных животных. Гены,
контролирующие поведение, как правило, влияют на многие признаки, в том числе
морфологические и физиологические, поэтому отбор на ручное поведение мог привести к
возникновению доместикационного синдрома.
Для проверки этой гипотезы Д. К. Беляев и его сотрудники начали эксперимент по
одомашниванию серебристо-черной лисицы — формы красной лисицы Vulpes vulpes. Лис
разводят на фермах, в клетках, людей они не любят и боятся. Среди этих животных
исследователи стали отбирать наиболее лояльных к человеку. Из каждого предыдущего
поколения около 10% наиболее миролюбивых особей оставляли для получения
последующего. Первые скрещивания поставили в 1959–1960 годах на одной из эстонских

ферм, а в конце 60-х животных перевезли на экспериментальную звероферму Института
цитологии и генетики СО РАН, где работы продолжаются до сих пор под руководством
доктора биологических наук Людмилы Николаевны Трут. Один из ее недавних обзоров на
русском языке можно прочитать в журнале «Вестник ВОГиС» (2007, 11, №2, 273–289).
За годы отбора лисы стали совсем ручными, позволяют брать себя на руки и бегают
за людьми, как собаки. У них появились признаки, свойственные собакам и другим
домашним животным: белые пятна на шкурке (в первую очередь характерная для многих
одомашненных видов «звездочка» на голове) и светло-бурые подпалы, висячие уши,
загнутый в кольцо, как у лайки, хвост. Морда у ручных лисиц в среднем шире и короче,
чем у лис, не проходивших отбор по поведению, а у некоторых животных стали короче
лапы и хвост. Гормональная и нейромедиаторные системы также изменились. Отбор на
ручное поведение привел к тому, что лисята, подобно щенкам собак, понимают жесты и
взгляды человека и используют их как подсказки, ориентируясь в антропогенной среде.
Волчата, выросшие рядом с человеком, делать этого не умеют.
По мнению исследователей, изменения, произошедшие с одомашненной лисицей,
очень похожи на трансформацию примитивной собаки. Результаты их многолетней
работы подтвердили гипотезу Д. К. Беляева о том, что ключевым фактором перехода
дикого животного в домашнюю форму служит селекция на дружелюбное отношение к
человеку. Ученые полагают, что этот отбор затрагивает гены-регуляторы, влияющие на
активность целой сети генов, которые работают в разных тканях, вовлеченных в
доместикационный синдром. Не случайно Д. К. Беляев назвал этот отбор
дестабилизирующим.
От нервного гребня до кончика носа
Работы Беляева стали классикой мировой науки. Его памяти посвятили свою
статью о природе доместикации Адам Уилкинс из Института теоретической биологии
Университета Гумбольдта, профессор Гарвардского университета Ричард Врэнхэм и
профессор Венского университета Текамсе Фитч (Genetics, 2014, 197, 795–808,
DOI:10.1534/genetics.114.165423). Но хотя авторы обсуждают и цитируют работы Беляева
и его последователей и в своих рассуждениях опираются на результаты новосибирских
ученых, они не вполне согласны с их выводами.
Основное противоречие Адам Уилкинс и его коллеги видят в том, что
предполагаемая генная сеть должна влиять на очень большое количество разных
признаков, но такие сети пока не описаны, а уже известные имеют более ограниченный
радиус действия, например определяют структуру крыльев насекомых или
поджелудочной железы млекопитающих. Кроме того, нарушения работы регуляторного
элемента, управляющего обширной генной сетью, должны иметь очень серьезные
последствия. Факты, однако, этому противоречат: хотя у одомашненных лисиц уровень
внутриутробной смертности выше, чем у не проходивших отбор, в целом вредные
воздействия селекции на ручное поведение весьма умеренны.
По мнению исследователей, за синдром доместикации отвечает множество
взаимодействующих генов, причем мутация в каждом из них оказывает довольно слабый
количественный эффект. Многие из этих генов работают в клетках нервного гребня.
Клетки нервного гребня (КНГ) — стволовые клетки позвоночных, они появляются
в раннем эмбриогенезе как острый выступ (гребень) на спинной стороне нервной трубки,
откуда мигрируют по всему телу, дают начало многим типам клеток и тканей и косвенно
стимулируют развитие других. КНГ — предшественники костной, хрящевой и нервной
тканей лицевого черепа, включая челюсти, подъязычную кость, гортань, наружное и
среднее ухо, а также симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников,
меланобластов туловища и головы, одонтобластов (предшественников зубов). Хотя
клетки нервного гребня нельзя считать прямыми предшественниками центральной
нервной системы или коры надпочечников, они играют важную роль в их развитии.
Основываясь на этих хорошо известных эмбриологических данных, исследователи

предположили, что доместикационный синдром возникает из-за дефицита КНГ. Дефицит
этот вызван малым количеством образовавшихся клеток, их пониженной способностью к
миграции и, следовательно, нехваткой в «пункте прибытия» или недостаточно активным
делением клеток в этих пунктах. Существует много клинических и экспериментальных
работ, поддерживающих эту гипотезу.
В генетических механизмах доместикации еще предстоит разбираться, но авторы
гипотезы полагают, что самую важную роль играют дефекты миграции. Их убеждение
основано на том, что признаки доместикации проявляются прежде всего в частях тела,
удаленных от места образования нервного гребня: на морде, концах лап, хвосте,
на середине живота; очевидно, КНГ не достигают этих мест. В пользу данного
предположения говорит и разнообразие пигментации у разных представителей одного
вида: те же белые «носочки» и пятна на животе могут различаться формой и размером.
Итак, при селекции на ручное поведение происходит отбор животных с дефицитом
клеток нервного гребня или с их пониженной функцией, что вызывает соответствующие
внешние и физиологические изменения. Изменения пигментации характерны практически
для всех пород домашних животных. Чаще всего это белые пятна на мехе, порой довольно
обширные, и коричневые области. Белые пятна — первый признак, который появился у
одомашненных в Новосибирске лисиц, норок и крыс. Известно по крайней мере 125 генов,
тем или иным образом влияющих на пигментацию, в том числе 25 регулируют развитие
нервного гребня и миграцию его клеток. Меланоциты образуются лишь из небольшого
пула КНГ, которые должны доползти до определенного места; у одомашненных
животных они не доползают. Исследователи подчеркивают, что при доместикационном
синдроме меняется сила окраски, а форма, расположение и площадь коричневых и белых
пятен могут варьировать.
Вторая особенность, характерная для одомашненных животных, — укороченная
морда и уменьшенные челюсти. Она появилась и у ручных лисиц и норок. Доказано
экспериментально, что при развитии уменьшенных челюстей в соответствующую часть
эмбриона попадает существенно меньше КНГ. Эти же клетки образуют одонтобласты,
формирующие зубы, а также участвуют в образовании амелобластов, вырабатывающих
зубную эмаль.
Из клеток — производных КНГ образуется хрящевая ткань ушной раковины; если
хряща мало, ушки висят, а не торчат. Это тоже признак ручных животных, из диких видов
вислоухи только слоны.
Изменения, вызванные нарушением деления или миграции клеток нервного гребня,
известны и у людей. В тяжелых случаях они вызывают заболевания, называемые
нейрокристопатиями, от английского «neural crest» — нервный гребень. Относительно
распространенное, но весьма вариабельное генетическое заболевание — синдром
Ваагденбурга. Наиболее частый его вариант вызван мутацией в гене Рах3 — это фактор
транскрипции, который работает в раннем эмбриогенезе, один из генов, влияющих на
миграцию КНГ. Больные всеми формами синдрома страдают глухотой и изменением
пигментации, в том числе у них белый локон надо лбом. Среди других симптомов белые
пятна на коже, нарушение морфологии черепа, очень светлые глаза и нарушение
иннервации фрагмента толстой кишки (болезнь Гиршпрунга). Все эти симптомы вызваны
нарушениями развития, связанными с нервным гребнем. У больных синдромом Тричера
Коллинза укороченные челюсти и деформированное лицо, зубов нет или они
неправильной формы, ушной хрящ также изменен, поэтому уши очень маленькие или
уродливые. Иногда редуцированы или отсутствуют кости среднего уха. Синдром вызван
мутацией в гене TCOF1. Белок этого гена Treacle участвует в образовании нормальных
рибосом, у больных уровень Treacle понижен, что приводит к истощению пула КНГ, из
которых должен образоваться лицевой череп.
Другая нейрокристопатия описана в 1998 году австралийскими исследователями
Дэвидом Моуэтом и Мередит Уилсон. (Почему-то по-русски этот синдром часто

называют синдромом Моуат—Вилсон). У больных, помимо всего прочего, маленькая
голова, узкие челюсти, измененная форма ушей, сердечные заболевания и болезнь
Гиршпрунга, а также умственная отсталость и эпилепсия. Они неагрессивны и часто
улыбаются, что несколько напоминает поведение ручных животных. Синдром развивается
при мутациях в гене ZEB2, он же SIP1, кодирующем фактор транскрипции и ключевой
индуктор развития, без его сигнала КНГ не могут покинуть нервную трубку.
В данном случае речь шла о тяжелых заболеваниях, вызванных мутациями в
жизненно важных генах. Внешние изменения домашних животных нельзя назвать
патологиями; при сравнении геномов ручных лисиц или крыс с геномами их диких
предков, а также геномов собаки и волка ученые обнаружили десятки различающихся
аллелей, каждый из которых действует довольно слабо. Однако нейрокристопатии
интересны тем, что демонстрируют роль КНГ в развитии синдрома доместикации.
У домашних животных изменена центральная нервная система, в том числе
заметно меньше головной мозг. Отчасти это происходит за счет уменьшения переднего
мозга: у домашней свиньи, например, он на 35% меньше, чем у дикой того же размера.
Но обычно разница меньше — около 22% у одомашненной норки, примерно 16%
у лошади. Из этого правила есть два исключения: одомашненные лисы (2%) и
одомашненные лабораторные мыши, у которых мозг не уменьшается совсем. Уменьшение
размеров мозга — одна из загадок доместикации, однако и тут возможно объяснение с
привлечением КНГ. Эти клетки не служат непосредственными предшественниками мозга
и все же влияют на его развитие. При недостатке КНГ возможны нехватка управляющего
сигнала и уменьшение размеров развивающегося переднего мозга.
Самки многих одомашненных видов готовы размножаться несколько раз в год, вне
зависимости от сезона. Предположительно изменение репродуктивной функции связано
с изменением эпифиза. Этот отдел мозга синтезирует гормон мелатонин, определяющий
суточные ритмы организма, поэтому эпифиз играет важную роль в регуляции эстрального
цикла в зависимости от длины дня. У самок домашних лисиц эпифиз меньше, чем у диких,
и продуцирует меньше мелатонина, и связь размножения с сезонностью ослаблена.
Знакомство порождает равнодушие
Адам Уилкинс и его коллеги нашли общую причину для всех признаков
доместикационного синдрома, однако не будем забывать, что все эти изменения возникли
в результате отбора по единственному поведенческому признаку. Следовательно,
пониженная функция нервного гребня приводит к ручному поведению. Каким же
образом?
Хорошо изучен один из компонентов ручного поведения, симпатическая нервная
система, которая управляет ответом «борьба или бегство» при каждой новой угрозе через
ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники». Благодаря ее работе информация об
опасности превращается в гормональный сигнал. Мозговое вещество надпочечников
синтезирует адреналин, который готовит тело к быстрому силовому ответу: драке или
бегству. В то же время усиливается синтез гормонов коры надпочечников,
кортикостероидов, которые обеспечивают долговременную повышенную реактивность
организма, то есть его способность отвечать на стресс.
Мозговое вещество надпочечников и симпатические ганглии — производные
клеток нервного гребня, они же регулируют образование коры надпочечников. У ручных
новосибирских лис надпочечники меньше, чем у животных, не проходивших отбор, их
функция ослаблена, они не так активно отвечают на сигнал адренокортикотропного
гормона, контролирующего выделение гормонов стресса. В результате через 45 поколений
отбора на ручное поведение у одомашненных лисиц в три-пять раз понижен и обычный, и
вызванный стрессом уровень кортизола, адреналина в крови также меньше. Сходный
феномен появляется у одомашненных птиц, и домашние куры менее пугливы и
реактивны, чем дикие фазаны. Так доместикация приводит к ослаблению периферической

физиологической реакции на стресс, животные меньше пугаются, менее агрессивны, у них
ручное поведение.
Однако ослабленная функция симпатической нервной системы имеет еще один
важный эффект, описанный Д. К. Беляевым. У диких лисят ось «гипоталамус —
гипофиз — надпочечники» в первые полтора месяца жизни еще недостаточно зрелая,
чтобы обеспечить адекватный стрессовый ответ. Этот период называется «окном
социализации», он позволяет детенышам обследовать окружающий мир, не боясь каждой
тени. По окончании этого срока лисята становятся пугливы по отношению ко всем
посторонним животным, включая людей. С этого времени они будут в прямом смысле
избегать всего нового или стремиться его победить (укусить или убежать). У ручных
лисят ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» созревает гораздо дольше, три-
четыре месяца, следовательно, длиннее и окно социализации. Обычно в неволе ручные
лисята регулярно контактируют с человеком до того, как начинают бояться всего
незнакомого. Это означает, что работников фермы они в дальнейшем воспринимают как
существ знакомых и неопасных, ни кусаться, ни убегать у них нет причины. В данном
случае знакомство порождает равнодушие.
Аналогичные различия наблюдаются у волков и собак. Волчата начинают по-
настоящему пугаться примерно в полтора месяца, а у собак окно социализации открыто от
четырех до десяти месяцев. Удлиняется оно и у лабораторных мышей, которых отбирали
на пониженную агрессивность. Даже собаки, если они не общаются с человеком в детстве,
то есть не социализируются, становятся пугливыми и неприветливыми. Таким образом,
простое продление периода чувствительности к положительному контакту с людьми
оказывает огромное влияние на всю дальнейшую жизнь животного.
Подводя итоги, Адам Уилкинс и его соавторы подчеркивают, что доместикацию
определяют мутации множества генов, работающих в клетках нервного гребня,
необходимых для их развития и миграции. Возможно, эти мутации создают их носителям
небольшое преимущество или каждая из них практически неощутима, но, собранные
вместе в разных комбинациях, они создают фенотип одомашненного животного. Судя по
тому, что доместикационный синдром описан для многих видов млекопитающих, эти
мутации широко распространены.
Однако точечные мутации — не единственный источник доместикационных
изменений. Рекомбинации, то есть обмен между гомологичными участками хромосом,
происходят существенно чаще точечных мутаций. Кроме того, работа генов зависит от
многих факторов, в том числе от гормонального фона.
Всякая теория лишь тогда ею становится, когда позволяет делать прогнозы.
Авторы этой гипотезы предполагают, что у всех домашних птиц и млекопитающих
должно быть уменьшено количество клеток нервного гребня, а также ослаблена или
изменена их миграция, в результате этих клеток будет меньше в конечном пункте
назначения. Они также предсказывают пониженную экспрессию многих генов,
отвечающих за развитие нервного гребня.
Проверять этот прогноз удобнее на модельных организмах, для которых известны
дикие предки: на мышах, крысах, морских свинках и курах. Можно было бы, например,
создать генетически модифицированных грызунов, у которых популяция клеток нервного
гребня несколько сокращена или мигрирует медленнее, чем следует, и посмотреть, что из
этого выйдет. Исследователи полагают, что у таких линий появятся многие признаки
доместикационного синдрома.
Литература
Лысов, В.Ф. Физиологии и этологии животных. В.Ф.Лысов, Т.В. Ипполитова, В.И,
Максимов, Н.С. Шевелев. ./ под ред. д.б.н., проф. В.И.Максимова. – М.: КолосС, 2012. –
605 с.
Резник Н.Л. Синдром хорошего поведения в журнале Химия и жизнь, №3, 2015.

Скопичев В.Г. Поведение животных: учебное пособие: /В.Г.Скопичев. - СПб.:
Лань, 2009.- 264с 7. Этология животных: учебник / В.Ф. Лысов и др. – М.: КолосС, 2010.-
296 с.
Скопичев В.Г. Физиология и этология животных / В.Г.Скопичев, Т.А. Эйсымонт,
Н.П. Алексеев, И.О. Боголюбова, А.И.Енакушвили, Л.Ю.Карпенко. – М.: КолосС, 2003. –
720 с.: ил.