Опухолевые и опухолевоассоциироваенные антигены

Опухолевые антигены — это антигены, продуцируемые раковыми
клетками и способные вызвать иммунный ответ организма.
Эта способность делает опухолевые антигены важнейшим целевым
объектом иммунотерапии рака.
Кроме того, эти антигены являются одними из онкомаркеров,
определяемых в диагностике рака.
В организме опухолевые антигены являются результатом измененного
генома раковой клетки.
Из-за этих изменений возникают чуждые организму продукты генов или
даже белки, которые к примеру существуют только в эмбриональный период
развития.
Эти чужеродные продукты – опухолевые антигены – могут находиться в
цитоплазме клетки или на её поверхности, а также и во внеклеточном
пространстве.
К предположительным механизмам формирования опухолевых антигенов
относят:
 Внедрение новой генетической информации с вирусными
частицами (например, белки папилломавируса человека Е6 и Е7 при раке
шейки матки);
 Изменение канцерогенами онкогенов или генов, подавляющих
опухоли, что приводит к образованию неоантигенов (новые
последовательности белков или накопление белков, которые в норме не
экспрессируются или экспрессируются в очень малых количествах, такие как
ras или p53) путем непосредственого образования новых последовательностей
белков или индуцирования их накопления;
 Развитие миссенс-мутаций в различных генах, не имеющих
непосредственной связи с опухолевыми супрессорами или онкогенами и
вызывающих появление опухоль-специфических неоантигенов на поверхности
клетки;
 Развитие аномально высокого уровня протеинов, которые в норме
присутствуют в гораздо меньших количествах (например, простат-
специфический антиген, меланома-ассоциированные антигены) или
экспрессируются только в период эмбрионального развития (раковый
эмбриональный антиген);
 Экспонирование антигенов, в норме скрытых в клеточной
мембране, в связи с нарушением гомеостаза мембраны в опухолевых клетках;

 Высвобождение антигенов, в норме заключенных внутри клетки
или ее органелл, при гибели опухолевой клетки.
Главным вопросом в иммунологии опухолей является вопрос об
антигенах опухолевых клеток.
Несмотря на довольно длительную предысторию, их молекулярное
клонирование и идентификация находятся лишь в начале пути.
Причина этого заключается в том, что лишь немногим более 10 лет назад
были разработаны методы, позволяющие выделить из молекул МНС
антигенные пептиды, определить их первичную структуру и МНС-
связываюшие мотивы, необходимые для связывания с различными аллельными
формами молекул МНС.
В сответствии с тем, как опухолевые антигены распределены на клетках
опухоли и нормальных клетках организма, они могут быть разделены на
опухольспецифические и опухолеассоциированные.
Первая группа представлена уникальными антигенами опухолевых
клеток, возникшими в результате мутаций. Большинство химических или
физических канцерогенов являются мутагенами.
Начиная с 1995 г. идентифицированы несколько генетических источников
уникальных антигенов мышиных и человеческих опухолей.
В каждом случае антиген появлялся в результате соматической мутации,
т. е. генетического изменения, отсутствующего в аутологичной ДНК
нормальных клеток.
Опухолеспецифические антигены также могут образовываться в
результате внутренних делеций или хромосомных транслокаций, в некоторых
случаях приводящих к экспрессии химерных белков и появлению новых
аминокислотных замен в точках слияния.
Широко известным примером является экспрессия химерного белка
BCR/ABL при некоторых лейкемиях.
Вторая большая группа олухольассоциированных антигенов представлена
продуктами нормальных немутантных генов опухолевой клетки, экспрессия
которых наблюдается «не в то время и не в том месте». Эти антигены слабо
экспрессированы в нормальных тканях, но аберрантно экспрессированы на
трансформированных клетках.
К этим антигенам относят в себя онкосперматогональные антигены (NY-
ESO-1, антигены семенников (из семейств MAGE, GAGE, BAGE), в норме
экспрессированные в тканях иммунологически привилегированных зон
семенников или плаценты, толерантность к которым является неполной и
может быть легко сорвана.

В эту группу также можно включить дифференцировочные антигены,
специфичные для различных гистогенетических типов или стадий
дифференцировки клеток (му-циноподобные антигены, тирозиназа, gp100,
Melan A/MART-1, ганглиозиды GD2 и GD3), онкофетальные антигены (СЕА, а-
фетопротеин).
Относительная опухолевая специфичность и доступность этих антигенов
распознаванию иммунной системой может определяться несколькими
механизмами:
1) значительно более высокой степенью экспрессии в опухолевых клетках
по сравнению с нормальными;
2) большей доступностью опухолевых клеток, экспрессирующих их для
взаимодействия с эффекторными клетками иммунной системы;
3) меньшей степенью гликозилирования по сравнению с антигенами
нормальных клеток, и, вследствие этого, возрастанием доступности эпитопов
молекул, в норме «скрытых» углеводными цепями (это характерно в случае
муцина, вырабатываемого эпителиальными клетками);
4) отсутствием экспрессии молекул МНС на нормальных клетках,
экспрессирующих эти антигены.
Опухольассоциированные антигены являются привлекательной мишенью
для разработки иммунотерапевтических подходов к лечению рака в связи с тем,
что они с относительно высокой частотой встречаются на различных типах
трансформированных клеток.
Тем не менее существенным препятствием для их использования служит
то что они являются нормальными антигенами нормальных клеток, и поэтому
иммунная система в той или иной мере толерантна к ним.
По всей видимости эти антигены, подобно другим нормальным антигенам
организма, вызывают делецию клонов Т-клеток с высокоаффинными
рецепторами в тимусе.
В результате иммунный ответ на них, как правило, недостаточно
эффективен, что выражается в отсутствии значительных достижений при
попытках их клинического использования.