Роль генетического фактора в этиологии и патогенезе...

Оглавление

Введение 3
1. Роль генетического фактора в этиологии гемобластозов 4
2. Роль генетического фактора в патогенезе гемобластозов 15
Заключение 20
Список литературы 21

Введение

Актуальность. Гемобластозы – новообразования, возникающие из
гемопоэтических клеток, составляют более 1/3 всех опухолей в педиатрической
популяции и являются основной причиной смерти среди всех болезней системы
крови у детей.
В последние десятилетия взгляды на природу и патогенез гемобластозов
существенно изменились; их классификация, диагностические и прогностические
критерии постоянно совершенствуются; стратегия и тактика лечения преследуют
все более оптимистичные цели.
Большинство гемобластозов характеризуется аберрантным
функционированием иммунной системы.
Проведенные исследования указывают на важную роль в возникновении
злокачественных заболеваний гемопоэтической системы генетических факторов,
одними из которых являются гены внутриклеточных сигнальных путей, особенно
тех, которые вовлечены в реализацию противоопухолевого иммунного ответа.
Цели: проанализировать роль генетического фактора в этиологии и патогенезе
гемобластозов.
Задачи:
1. Изучить роль генетического фактора в этиологии гемобластозов
2. Изучить роль генетического фактора в патогенезе гемобластозов
Структура работы. Работа состоит из введения, двух главной основной части
работы, заключения и списка литературы, использованной при написании.

1. Роль генетического фактора в этиологии гемобластозов
Выявлен ряд факторов, с одной стороны, не способных вызывать гемобластоз,
однако, с другой, создающих условия, существенно повышающие эффект действия
канцерогенных агентов.
1. Генетическая предрасположенность к онкогенезу.
Описано доминантное и рецессивное наследование хронического
лимфолейкоза (ХЛЛ), а также низкая заболеваемость этим лейкозом в одних
этнических группах и высокая – в других.
Чаще в этих случаях наследуется не сам лейкоз, а «нестабильность» генома –
сниженная резистентность хромосом гемопоэтических клеток к действию
мутагенов, что предрасполагает эти клетки к опухолевой трансформации.
В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению
опухолей определена.
К числу наиболее значимых относят:
• аномалии генов репарации ДНК (определяют повышенную
«чувствительность» к канцерогенным факторам);
• дефекты генов-супрессоров опухолевого роста (например, при многих
гемобластозах выявляется дефект белка р53);
• другие генные и хромосомные дефекты, выявляемые при лейкозах (так, при
хроническом миелолейкозе нередко выявляется филадельфийская хромосома –
результат реципрокной транслокации локусов хромосом 9 и 22 с формированием
гена BCR-ABL1, его экспрессией и синтезом белка с тирозинкиназной
активностью).
При В-клеточных лимфомах и лейкозах часто обнаруживают разрывы в
хромосоме 14 в локусе 32q, где локализуются гены, кодирующие синтез тяжелых
цепей иммуноглобулинов.
Более высокая заболеваемость лейкозами наблюдается при врожденном
агранулоцитозе, целиакии, анемии Фанкони, синдроме Дауна, синдроме Вискотта-
Олдрича, нейрофиброматозе Реклингхаузена и ряде других.
2. Сниженная активность механизмов противоопухолевой защиты организма.
Под воздействием того или иного канцерогена и при наличии факторов риска
гемопоэтическая клетка претерпевает ряд последовательных изменений, которые
приводят к гемобластозу.
Следует отметить, что особенностью этиологии хронического лимфолейкоза
является тот факт, что до настоящего момента не установлена роль каких-либо
канцерогенов в развитии этой патологии.
В литературе обсуждается точка зрения о причинной роли многократной
экспозиции антигенов (в частности, бактериальных и аутоантигенов,
образовавшихся в процессе апоптоза), приводящей к стимуляции лимфоидной
ткани.
Субстратом заболеваний системы крови являются гемопоэтические клетки,
находящиеся на различных стадиях дифференцировки, которая генетически строго
регламентирована.
В эпоху расшифровки генома достигнут фундаментальный прогресс в
понимании основных механизмов патогенеза гемобластозов, позволяющий сделать
шаг в направлении развития персонализированной медицины.
Паттерн-распознающие рецепторы – это первое звено в сложном механизме
распознавания «своего» и «чужого» генетического материала, где в качестве
последнего могут выступать опухолевые клетки и молекулы, образующиеся в
процессе их жизнедеятельности и гибели.
Среди этих рецепторов наиболее хорошо изученными являются Толл-
подобные рецепторы (TLRs – toll-like receptors), которые у человека представлены
10 изоформами. Они представляют собой трансмембранные протеины I типа с
внеклеточным доменом в виде лейцин-богатых повторов (LRR – leicin-rich repeats) и
цито-плазматическим доменом, гомологичным рецептору интерлейкина (IL –
interleukin) 1.
Для большинства из них установлены лиганды, а также молекулярные
компоненты путей сигнальной трансдукции, приводящие к активации факторов
транскрипции, которые ответственны за регуляцию определенного набора генов
иммунного ответа.
Изучено четыре адапторных белка, взаимодействующих с TIR
(Toll/interleukin-1 receptor)-доменами TLRs: MYD88 (myeloid differentiation primary
response protein), MAL/TIRAP (MYD88 adapter-like/toll-interleukin 1 receptor (TIR)
domain containing adaptor protein), TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing
interferon-p protein) и TRAM (translocating chain-associating membrane protein).
Эти адапторные белки обеспечивают проведение сигналов с TLRs, IL1R и
IL18R путем гомофильного взаимодействия с TIR-доменами рецепторов, с одной
стороны, и доменами смерти серин-треониновых протеиназ IRAK (interleukin-1
receptor-associated kinase), TBK1 (TANK-binding kinase 1) – с другой.
Благодаря этим адапторным протеинам формируются межбелковые контакты
в проксимальных частях путей сигнальной трансдукции, которые завершаются
активацией соответствующих транскрипционных факторов (NF-кВ – nuclear factor
кВ), IRFs (interferon regulatory factors) и т. д.), транслоцирующихся из цитоплазмы в
ядро и взаимодействующих со специфическими сайтами в области промоторов и
энхансеров генов иммунного ответа, ответственных за синтез белков и пептидов,
вовлеченных в той или иной степени в иммунный ответ организма.
Было высказано предположение, что именно активация NF-kB является
важным условием для роста и прогрес-сирования опухолей, которая реализуется
передачей сигналов через различные адаптеры.
В большинстве случаев при связывании лиганда с TLRs инициируется
внутриклеточная передача сигналов посредством включения цитоплазматического
адаптера MYD88 (рис. 1).

Рис. 1. Путь передачи сигналов TLRs с участием адапторных белков
После стимуляции TLRs MYD88 встраивается в активированный рецепторный
комплекс в качестве гомодимера и образует комплекс с IRAK4, что способствует
активации киназ IRAKI и IRAK2. IRAKI затем приводит к запуску TRAF (TNF-
receptor-associated factor) 6 и катализирует полиубиквитинирование киназы MAP3K
(mitogen activated protein kinase) 7, которая, в свою очередь, фосфорилирует IKKß
(каталитический компонент мультибелкового комлекса IKK) и запускает активацию
NF-kB.
Исследования с использованием метода сек-венирования нового поколения
(next-generation sequencing – NGS) выявили мутации гена MYD88 при ряде
злокачественных новообразований гемо-поэтической системы, большинство из
которых представлено опухолями лимфатической системы.
Продукт гена MYD88 – белок, состоящий из N-концевого домена смерти,
участка связывания и C-концевого TIR-домена, который обеспечивает контакт с
TIR-доменами TLRs после активации ими процесса передачи сигнала.
Почти все мутации гена MYD88 при B-клеточных опухолях затрагивают TIR-
домен. Хотя существует много разнообразных мутаций гена MYD88, наиболее
распространенным является замещение L265P.
Мутация MYD88 L265P встречается в 90-100 % макро-глобулинемии
Вальденстрема (WM – Waldenstrom macroglobulinemia), ~50 % IgM-секретирующей
моноклональ-ной гаммапатии неясного значения (MGUS – monoclonal gammopathy
of undetermined significance), ~30 % диффузной В-крупноклеточной лимфомы из
активированных В-клеток (ABC DLBCL – activated B-cell type of diffuse large B-cell
lymphoma), ~10 % лимфомы маргинальной зоны селезенки (SMZL – splenic marginal
zone lymphoma), 2-10 % хронического лимфолейкоза (CLL – chronic lymphocytic
leukemia), 69 % случаев кожной диффузной В-крупноклеточной лимфомы (CBCL –
cutaneous diffuse large B cell lymphoma) и 38 % первичной лимфомы центральной
нервной системы (PCNSL – primary central nervous system lymphoma).
В целом мутации MYDBB обнаружены в 22 % случаев лимфоидных опухолей
в соответствии с базой данных COSMIC (Catalog of somatic mutations in cancer,
Sanger Institute, UK) [4].
ABC DLBCL, особенно агрессивный подтип DLBCL, чей патогенез базируется
на постоянно активированном NF-tó, часто содержит мутации MYDBB.
Так, 39 % образцов опухоли имели мутации MYDBB, и 29 % из них
заключались в единичной замене нуклеотида лейцина на пролин в положении 265
(L265P).
Изучение клеточных линий лимфомы с нокаутом shRNA (small hairpin RNA)
MYDBB выявило, что мутации MYDBB являются ключевыми для выживания этих
клеток и для высокой транскрипционной активности фактора NF-tó.
Мутация L265P, так же, как и другие MYDBB-мутации, кластеризована в
эволюционно-консервативной ß-ß-петле TIR-домена, которая предназначена для
изменения структуры MYDBB в целях обеспечения спонтанного и независящего от
активации его взаимодействия с IRAK4 и IRAK1.
В клетках В-лимфоидных опухолей, содержащих мутации MYDBB,
отмечается постоянный измененный транспорт в ядро сигнального комплекса,
который включает в себя фосфорилированный IRAK1, что приводит к
конститутивной активации NF-tó, увеличению пролиферативного потенциала
опухолевых клеток и продолжительности их жизни.
Мутация L265P влияет не только на повышенную активность NF-tó, но и на
усиленную передачу сигнала комплексом JAK-STAT3 (Janus kinase-signal transducer
and activator of transcription 3), а также на продукцию таких провоспалительных
цитокинов, как IL-6, IL-10 и интерферон (IFN – interferon)-ß.
Синтез этих цитокинов дополнительно активирует передачу сигнала JAK-
STAT3, увеличивая выживаемость клеток лимфомы (рис. 2) [2, 9].
Злокачественные В-клетки способны манипулировать различными
сигнальными путями, которые являются основными для поддержания нормального
гомеостаза В-лимфоцитов.
Многие из этих путей передачи сигнала способствуют постоянной активации
NF-кВ. NF-tó включает в себя небольшое семейство факторов транскрипции, в том
числе членов NF-tó/Rel (reticuloendotheliosis viral oncogene homolog) – RelA, RelB, c-
Rel, NF-tó B1 и NF-tó B2.
Эти белки в цитоплазме неактивны за счет их ассоциации с ингибирующим
протеином – fcBß. Передача сигналов NF-tó может происходить по классическому и
альтернативному путям (рис. 2) [5].

Рис. 2. Индукция активации В-клеток [2]
Классический путь передачи сигналов NF-tó активируется рядом триггеров
при стимуляции рецепторов фактора некроза опухоли (TNF – tumor necrosis factor).
Начальный сигнальный каскад вовлекает TRAF5 и TRAF6, которые
активируют серин-треонинкиназу MAP3K7, фосфорилирующую киназу IKKp
(IKBKB). Этот путь может быть заблокирован на данном этапе белком TNFAIP3
(TNF alpha induced protein 3), который способствует инактивации передачи сигнала
через нарушение убиквитинилирования IKKp и TRAF6.
Активированная IKKp фосфорилирует 1кВр-протеин, индуцируя его
многократное убиквитинилирование и последующую деградацию в протеасомах.
После деградации 1кВр высвобождается цитоплазматиче-ский транскрипционный
фактор NF-кВ, который затем транслоцируется в ядро, где он регулирует синтез
генов.
Альтернативный путь NF-кВ связан с рецепторами CD40 и BAFF (B-cell
activating factor). После связывания с рецептором разрушается негативный
регуляторный комплекс TRAF3/MAP3K14-TRAF2/ BIRC3 (Baculoviral IAP Repeat
Containing 3), что способствует цитоплазматическому высвобождению и
стабилизации MAP3K14 – основной активирующей киназы альтернативного пути
передачи сигнала NF^B.
Стабилизированный MAP3K14 активирует IKKa-киназу, которая, в свою
очередь, непосредственно фосфорилирует NF^B/p100, вызывая частичный
протеолиз частицы p100 в p52 в протеасомах. Белок р52 димеризуется с RelB для
транслокации в ядро, где он регулирует транскрипцию генов.
Обнаружена также связь между развитием злокачественных заболеваний
системы крови и мутациями каскада генов ERK1/2 (extracellular signal – regulated
kinases 1/2) MAPK.
Пути передачи сигнала TLRs разделены на три секции: верхняя включает в
себя сенсоры, центральная является общей для MYD88-зависимой передачи
сигналов, нижняя – нисходящие эффекторные пути.
Продукты генов, которые часто мутируют при лимфоидных
новообразованиях, выделены желтым цветом в верхней и центральной частях или
зеленым – в эффекторных путях.
В центральной части серые кружки представляют собой цепочки убиквитина,
связанные через лизин, а бледно-желтые шестиугольники – линейные
убиквитиновые цепи [1].
В клетках культуры НЕК293 (human embryonic kidney 293) найдена
неоднородная экспрессия MYD88, приводящая к фосфорилированию ERK1/2 MAPK
в дополнение к активации NF-kB.
Более того, эта активация зависит от протеинкиназы TPL2 (tumor promoting
locus 2, также известной как MAP3K8 или COT), расположенной ниже комплекса
IKK.
Запуск ERK1/2 приводил к активации MYC (avian myelocytomatosis viral
oncogene homolog) и hnRNPAl (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1) – двух
белков, способствующих образованию злокачественных лимфоидных
новообразований.
Предполагают, что TLRs-опосредованная активация ERK1/2 через TPL2
может быть одним из путей онкогенеза.
Передача сигнала киназами МАРК также может быть важным фактором
развития опухолей.
Интересно, что все семь генов, идентифицированных как несущие мутации с
порогом, превышающим частоту встречаемости 0,25 %, являются частью
эффекторных путей TLRs и могут быть связаны с ERK1/2 МАРК-путями.
В связи с обнаружением мутаций в сетях передачи сигнала TLRs была
сформулирована следующая гипотеза: ингибирование активации ERK1/2 МАРК
нарушает трансформацию лимфоцитов в зависимости от активации MYD88.
Постоянная активность ERK является отличительной чертой многих
злокачественных В-клеточных новобразований.
Удивительно, но восходящие сигналы, регулирующие активацию ERK в В-
клетках, плохо изучены.
Активация ERK1/2 может происходить по классическому пути RAS-RAF-
MKK1/2 в ответ на активацию фактора роста.
Однако ERK1/2 может также активироваться и другим сигнальным путем,
через активацию TPL2. Активация TPL2 требует фосфорилирования и деградации
частицы p105 NF^1 комплексом faB-киназ.
После активации TPL2 фосфорилирует MKK (mitogen-activated protein kinase
kinase)1/2, прямые активаторы ERK1/2. Этот путь описан как необходимый для
запуска ERK1/2 после активации TLRs.
Важно еще раз подчеркнуть, что после запуска передачи сигнала TLRs
активация ERK1/2 происходит параллельно с NF^B через общий фактор. Интересно
отметить, что мутация IKKp [K171E], идентифицированная при некоторых
лимфоидных новообразованиях, обладает большей активностью в отношении
активации NF^B, но не была протестирована на способность активировать ERK1/2.
Исходя из важной роли IKKp в активации TPL2, предполагают, что эта мутация
также приводит к большей активности ERK1/2.
В настоящее время известно, что TLRs-опосредуемая сигнальная сеть
содержит 79 различных молекул, участвующих в передаче сигналов MYD88.
Каждая из этих молекул была исследована на наличие несинонимичных
соматических мутаций при лимфоидных новообразованиях с использованием
полноэкзомного и полногеномного секвенирования.
Архитектура сигнальной сети TLRs, использующая основной сигнальный
модуль (MYD88-TRAF6-TAK1), напоминает форму песочных часов.
Мутации, которые ведут к стимуляции опухолевого роста, находятся в
верхней и центральной частях сети TLRs и составляют более трети всех мутаций,
обнаруженных при лимфоидных новообразованиях.
В контексте биологии новообразований TLRs-опосредованная активация
провоспалительной передачи сигнала MYD88 связана с формированием и ростом
опухоли, тогда как активация IFN типа I через адаптер TRIF – с развитием
противоопухолевого иммунитета.
Отсутствие мутаций описано для TRIF и TRAM, участвующих в передаче
сигналов IFN I типа. Эти мутации могут действовать в ассоциации с MYD88 в целях
передачи сигнала на поверхность клетки вместо эндосом посредством уменьшения
взаимодействия с TRAF3.
Две из описанных мутаций TRAF3 представляют собой делеции целого гена,
еще две – формирование преждевременного стоп-кодона, который, вероятно,
благоприятен для MYD88-зависимой передачи сигналов.
Ранее опубликованные экспериментальные данные показали важный вклад
MYD88-опосредованной передачи сигналов в развитие ряда злокачественных В-
клеточных опухолей.
Кроме того, путь ERK1/2 MAPK выступает как потенциальный ключевой
эффекторный путь образования опухолей посредством активации MYC и hnRNPAl.
Общий результат этой TLRs-опосредованной передачи сигналов, по меньшей
мере, в два раза способен увеличивать пролиферацию клеток посредством
активации MYC и анаэробного гликолиза, а также усиливать провоспалительную
передачу сигнала, в частности, экспрессию TNFa, которая необходима для
поддержания изменений в микроокружении опухоли, обеспечивающих ее рост.
Таким образом, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP – single nucleotide
polymorphism) в генах молекул сигнальных путей TLRs могут приводить к
аминокислотным заменам, нарушающим функцию белка или его сплайсинг,
изменять структуру энхансерных последовательностей во время сплайсинга, влиять
на стабильность мРНК.
SNPs способны повреждать связывание факторов транскрипции, изменяя
эффективность энхансерных или супрессорных элементов, а также структуру
инициирующих кодонов трансляции, что приводит к ослаблению регуляции
транскриптов «дикого» типа.
В контексте сигнальных путей TLRs различные SNPs, затрагивающие
сигнальные молекулы, влияют на функцию TLRs – индукции адекватного
иммунного ответа – и коррелируют с различным риском возникновения
злокачественных заболеваний.
Основными молекулярными событиями, ведущими к формированию
лейкемического клона при миелоидных лейкозах, являются либо возникновение
специфических транслокаций, зачастую с вовлечением протоокогенов, либо
мутации генов, участвующих в контроле пролиферации и дифференцировки
миелоидной ткани.
Для миелоидных опухолей наиболее характерными являются реципрокные
транслокации, при которых происходит обмен генетическим материалом между
различными хромосомами с образованием патологических хромосомных структур,
самой известной из которых является Филадельфийская хромосома [4].
На молекулярном уровне в процессе такой транслокации образуется так
называемый химерный ген, состоящий из активных участков (доменов) двух генов-
участников перестройки и ведущий к экспрессии химерного белка, который
способен, как правило, либо блокировать миелоидную дифференцировку, либо
стимулировать бесконтрольную клеточную пролиферации за счет следующих
событий:
1. Нарушение функционирования ядерных рецепторов (характерный
пример – острый промиелоцитарный лейкоз);
2. Подавление транскрипции (считывания РНК с ДНК) за счет связывания
ключевого белкового комплекса CBF (core binding factor), что характерно для
острых лейкозов с транслокациями, вовлекающими 21 и 16 хромосомы
(гены RUNX-1, бывший AML-1, и CBFB);
3. Подавление генов гомеобокса, или регуляторов клеточного развития
(характерно для ОМЛ с транслокациями, в которых участвует ген MLL – mixed
lineage leukemia-, расположенный на 11 хромосоме);
4. Бесконтрольная активация ферментов-тирозинкиназ (BCR-
ABL позитивные миелоидные лейкозы, мутации гена FLT3);
Особо хотелось бы отметить важность мутаций генов, не вовлеченных в
транслокации, но являющихся медиаторами процессов, описанных выше.
К ним относятся частичная тандемная дупликация гена MLL в случае
соматической мутации 11q23, внутренняя тандемная дупликация гена FLT3,
ведущая к активации киназного каскада за счет маскировки под нормальный
киназный рецептор, мутации генов СЕВРА и RUNX1 (AML1), подавляющих
транскрипцию за счет связывания комплекса CBF, мутации гена NPМ, приводящие
к блоку образования белков в рибосомах [1].

2. Роль генетического фактора в патогенезе гемобластозов
Популярное ранее представление, что участие генов в транслокациях,
нарушающих структуру их ДНК, само по себе придает им способность
трансформировать клетку, сейчас кажется несколько упрощенным.
Традиционно гены, участвующие в канцерогенезе классифицировались в одну
из двух категорий: протоонкогены или опухолевые супрессоры.
В настоящее время выделена третья категория: гены, поддерживающие
целостность ДНК или обеспечивающие реконструкцию ДНК вследствие
повреждений.
Участвуя в аберрациях, эти гены не обладают способностью к трансформации,
однако способствую накоплению трансформирующих мутаций.
Таким образом, эти три категории генов при любом виде повреждения
прямым или непрямым способом ведут к малигнизации клетки.
Трансформация нормальной гемопоэтической клетки в опухолевую –
результат изменений в ее генетической программе.
В большинстве случаев это изменение определяет прогноз болезни и
стратегию лечения.
Нестабильность генома клетки, ставшей опухолевой, приводит к появлению в
первоначальном опухолевом клоне новых субклонов, среди которых в процессе
жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечения «отбираются»
наиболее автономные клетки новообразования (феномен «опухолевой прогрессии»).
Этим феноменом объясняют прогредиентность течения гемобластозов, их
резистентность к цитостатикам, генерализацию процесса и нарастание степени
злокачественности.
Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы
(химической, биологической, физической) на гемопоэтические клетки (их
опухолевая трансформация) обеспечивается нарушением взаимодействия в
клеточном геноме онкогенов и антионкогенов.
Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия
антионкогенов и обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.
На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов с прото- и
антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной гемопоэтической клетки.
На втором этапе канцерогенеза вследствие этого взаимодействия подавляется
активность онкосупрессоров, а также происходит трансформация протоонкогенов в
онкогены [2, с. 417-420].
Экспрессия онкогена – необходимое и достаточное условие для
трансформации нормальной клетки в опухолевую.
В результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов
на третьем этапе синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с
участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки.
С этого момента генотипически измененная гемопоэтическая клетка
приобретает опухолевый фенотип.
На четвертом этапе клетка гемобластоза начинает делиться с образованием
клона подобных ей атипичных клеток.
Неопластический клон при гемобластозах имитирует иерархическую
структуру нормального кроветворения.
Аргументами этому тезису являются:
• обнаружение пролиферирующих клеток, способных к самоподдержанию и
самообновлению;
• наличие меняющегося числа клеток с высоким, но не бесконечным
пролиферативным потенциалом;
• выявление большого числа гемопоэтических клеток в покоящемся состоянии
(аналог дифференцированного пула кроветворных клеток при нормальном
гемопоэзе). Указанные клеточные пулы находятся в динамическом равновесии,
изменение которого влияет на клиническое течение, прогноз заболевания и ответ на
терапию.
Пул самообновляющихся опухолевых клеток (0,2-1%), способных давать
начало новым гемопоэтическим клеткам, подобен (но не идентичен!) стволовым
кроветворным клеткам.
Эти клетки получили название лейкозных стволовых клеток. Эта клеточная
популяция гетерогенна, чему способствуют их аберрантная дифференцировка, а
также постоянные мутации и эпигенетические изменения.
Результаты специальных исследований позволили сделать вывод, что
лейкозные стволовые клетки образуются вследствие лейкомогенных мутаций на
уровне стволовой кроветворной клетки.
Исключением являются некоторые виды лейкозов (например, острый
промиелоцитарный лейкоз), когда лейкозная стволовая клетка имеет фенотип более
зрелых предшественников. Как следствие, лейкозные стволовые клетки и стволовые
кроветворные клетки имеют большое сходство (наряду с рядом фенотипических и
молекулярно-генетических отличий).
Основными маркерами и тех и других клеток являются CD34+, CD38-, CD71-,
HLA-DR-, CD90-.
На лейкозных стволовых клетках дополнительно экспрессирован антиген
CD123 (рецептор к интерлейкину 3) и отсутствует CD117 (К1Т-рецептор).
Лейкозные стволовые клетки при остром лимфобластном лейкозе экспрессируют и
CD58.
Считается, что лейкозогенные мутации приводят к усилению эффектов
пролиферативных сигналов, к отмене апоптоза опухолевых клеток и/или блоку их
дифферен-цировки, повышению способности к самообновлению.
Указанные изменения сопровождаются формированием состояния
нестабильности генома.
Методы молекулярной генетики выявили в лейкозных стволовых клетках
признаки мутации генов опухолевой супрессии (IRF1, DAPK), генов
транскрипционного антиапоптотического фактора ^-кВ и тирозинкиназного
рецептора FLT3 и др.
Формирование нестабильного генома лейкозных стволовых клеток
обусловлено повышением их способности к самообновлению и, соответственно, к
нарушению реализации механизмов репликативного старения.
Это создает условия для отмены теломеразного контроля пролиферации
клеток гемобластоза.
Теломерные участки хромосом (теломеры) представляют собой концевые
повторяющиеся строго определенные нуклеотидные последовательности
(TTAGGG)n.
Образующиеся теломерные «шапочки» предохраняют хромосомы от слияний,
транслокаций и других аномальных изменений в процессе митоза. В норме при
пролиферации клеток имеет место неполная репликация концевых участков,
происходит их укорочение.
«Концевая недорепликация» частично компенсируется специализированным
ферментом – теломеразой. В подавляющем большинстве клеток человека
теломераза надежно репрессирована.
Именно поэтому при каждом делении происходит укорочение теломерных
участков. И лишь в митотически активных клетках сохраняется ограниченная,
временно индуцируемая теломеразная активность.
Сигналом для выхода клетки из митоза служит достижение теломером
минимальной длины, обеспечивающей защиту хромосомы от повреждения. Это
явление названо репликативным старением.
Репликативное старение у человека – мощный барьер на пути развития
опухолей. Однако в 85-90% всех опухолей человека обнаруживают активацию
теломеразы, что создает условия безграничной пролиферации опухолевых клеток.
Известно, что ~95% лейкозных стволовых клеток находится в покоящемся
состоянии, и, несмотря на малое общее количество этих клеток, по-видимому,
именно они избегают медикаментозного уничтожения и образуют резидуальную
опухолевую популяцию, которая может быть основой рецидива гемобластоза.
Развитие любого новообразования проходит несколько стадий – инициации,
промоции, опухолевой прогрессии.
Стадия инициации может быть спровоцирована генетическим повреждением,
определяющим развитие болезни (Disease-defining lesión), то есть специфической
мутацией, обеспечивающей формирование клона клеток гемобластоза.
Клетки этого клона, обладая высоким пролиферативным потенциалом,
активно делятся (стадия промоции); на этом этапе возможно формирование
нестабильного генома и, соответственно, его новых аномалий, способствующих или
активации пролиферации, и/или угнетению апоптоза, и/или дисрегуляции
клеточного цикла.
В частности, при лимфоидных опухолях возможна состыковка кодирующих
последовательностей протоонкогена и сильных промоторов генов TcR (T-cell
receptor) или иммуноглобулинов, что приводит к количественным изменениям в
экспрессии протоонкогенов.
Мутации могут представлять не только нарушения в геноме, но и носить
эпигеномный характер (в частности, в результате нарушения метилирования ДНК
или ацетилирования гистонов и, соответственно, изменения экспрессии генов,
регулирующих пролиферативную активность клеток гемобластоза или их
способность к выживанию).
Накопление этих повреждений и формирование все более и более
агрессивного клона опухолевых клеток характеризует стадию опухолевой
прогрессии [3, с. 98-105].

Заключение

Таким образом, изучение патогенеза опухолевых заболеваний системы крови
привело к открытию одного из ведущих принципов онкогенеза в целом: причиной
формирования злокачественного клона является нарушение функционирования
нормальных генов.
Как правило, это происходит в результате хромосомных аберраций, мутаций
отдельных генов или блокирования нормальной регуляции функционирования генов
в связи с эпигеномными (не связанными непосредственно с повреждением
структуры генов) событиями.
Молекулярная генетика гемобластозов как отдельное научное направление
стала развиваться в связи с успехами цитогенетики, которая, начавшись как
дисциплина описательная, в дальнейшем позволила успешно идентифицировать
гены, участвующие в хромосомных нарушениях.
В последние годы во всем мире продолжается активная исследовательская
работа по идентификации генетических аномалий при гемобластозах и изучению их
влияния на процессы жизнедеятельности клетки.
Известно большое количество генетических нарушений, ведущих к развитию
определенных видов опухолевых заболеваний крови. Детекция аномальных генов в
настоящее время является обязательным условием для установления диагноза
целого ряда гемобластозов.
Более того, выявление определенных транслокаций и мутаций позволяет
достаточно уверенно предполагать особенности течения заболевания, судить в ряде
случаев о прогнозе и подбирать адекватную терапию.
Особое значение приобрело развитие основанной на полученных знаниях так
называемой «прицельной терапии», позволяющее проводить коррекцию имеющихся
нарушений на генетическом или биохимическом уровне.

Список литературы

1. Литвицкий П.Ф., Жевак Т.Н. Гемобластозы. Лейкозы лимфоидного
происхождения // ВСП. 2016. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/gemoblastozy-
leykozy-limfoidnogo-proishozhdeniya (дата обращения: 16.12.2021).
2. Маколкин В.И. Внутренние болезни: учебник. – 6-е изд., перераб. и доп.
/ В. И. Маколкин, С. И. Овчаренко, В. А. Сулимов. – 2012. – 768 с.
3. Меркулова И.П. Патофизиология системы крови: учеб.-метод. пособие /
И. П. Меркулова. – 2-е изд. – Минск: МГЭУ им. А.Д. Сахарова, 2012. – 120 с.
4. Назарова Е.Л., Шардаков В.И. Роль полиморфизма генов сигнальных
путей толл-подобных рецепторов в развитии гемобластозов // Ученые записки
СПбГМУ им. И. П. Павлова. 2017. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-
polimorfizma-genov-signalnyh-putey-toll-podobnyh-retseptorov-v-razvitii-gemoblastozov
(дата обращения: 16.12.2021).
5. Онкоиммунология, гемобластозы // Медицинская иммунология. 2011.
№4-5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/onkoimmunologiya-gemoblastozy-1 (дата
обращения: 16.12.2021).