Понятие о токсикокинетике и токсикодинамике

Введение
Токсикология (от греч. слов toxicon – яд, в который погружают наконечники стрел) - наука о токсичных химических факторах среды обитания живых организмов, о законах взаимодействия токсичных химических веществ и живых организмов, определяющих потенциальную опасность химических веществ для индивидуумов и их популяций, а также способы и средства минимизации химической опасности, профилактики, диагностики и лечения отравлений. Предметом исследования в токсикологии являются яды (токсичные химические вещества), механизмы их токсического действия на биологические системы различных уровней их организации (от молекулярного до популяционного) и те патологические состояния, которые формируются в живых организмах в результате взаимодействия с токсичными химическими веществами. Задачи токсикологии как науки проистекают из опасности химических веществ. В конечном счете, они сводятся к накоплению знаний и пониманию закономерностей, которые определяют токсичность и опасность химических веществ для индивидуумов, их сообществ с тем, чтобы оценивать (прогнозировать) опасность и управлять ею. Прогнозирование и понимание сущности химической опасности обеспечивает создание научных основ разработки способов и средств профилактики токсических воздействий, методов диагностики и лечения заболеваний, обусловленных токсичными химическими веществами1.Токсикокинетика – это раздел токсикологии о путях поступления, механизмах всасывания, распределения, накопления, биотрансформации в организме и выделения токсикантов. Существует термин - хемобиокинетика, который отражает кинетику химического вещества в биологическом объекте и объединяет два названия токсико- и фармакокинетика [2,4].Различают несколько путей поступления ядов в организм:1. Пероральный (Per os) - наиболее характерен для животных и птицы (ядовитые растения, недоброкачественные корма, вода из загрязненных водоемов, лекарства и так далее).2. Ингаляционный (аэрогенный) - через органы дыхания поступают аэрозоли и газообразные токсиканты (при проведении дезинфекции, дезинсекции, отравлении угарным газом).3. Через кожу и слизистые оболочки. Контакты животных с токсикантами при прогоне по угодьям, обработанных пестицидами, при обработке сельхозугодий с самолетов, при обработке животных инсектоакарицидами. Увеличивается резорбция токсикантов с поврежденной кожи и слизистых.4. Парентеральный путь - посредством инъекций. Отравление натрия селенитом и другими СДЯВ при передозировке.Из мест введения, вещества поступают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Проникновение токсикантов через биологические мембраны осуществляется по основным механизмам: простая и облегченная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз, фагоцитоз.Для многих веществ характерно неравномерное распределение, и зависит от:1. Путей поступления (при оральном- наибольшая концентрация токсиканта отмечена в стенках желудка и кишечника, а в дальнейшем в печени; при аэрогенном- в легких, сердце, головном мозге).2. Физико-химических свойств яда (растворимость в липидах).3. Кровоснабжения органа.4. Функционального состояния органов (печень, почки, легкие).5. Наличия гистогематических барьеров (гематоэнцефалический и др.).6. Сродства ядов к тем или иным тканям (тропизм). К миокарду- гликозиды наперстянки, которые накапливаются в нем; аминазин- к легочной ткани.Накопление яда не может быть бесконечным. При накоплении до максимального уровня происходит его перераспределение и выделение.Быстрота выведения токсикантов определяется рядом условий: характером действия яда, его растворимостью, летучестью, образованием продуктов метаболизма и т.д. Поэтому одни яды начинают выделяться из организма в первые минуты, другие через несколько часов, и заканчивается оно в различные временные сроки[1,8].Основной путь выведения ядов или их метаболитов через почки и печень, летучих - через легкие. Некоторые гидро- и липофильные выделяются с молоком.Через почки выделяются соли, соединения некоторых металлов, алкалоиды, эфирные масла и другие.Через желудочно-кишечный тракт и печень - соединения тяжелых металлов, мышьяк, некоторые органические вещества, антибиотики. При этом может отмечаться энтеропеченочная и энтерожелудочная циркуляция.Через легкие - эфирные масла, углеводороды, синильная кислота, арсин, алкоголь, альдегиды и др.С молоком - ХОС, ФОС, соединения мышьяка, ртути, антибиотики и др.Выделение токсикантов и их метаболитов с молоком представляет большую опасность для подсосного молодняка или для других потребителей.Не исключается возможность выделения токсинов с секретами слюнных, потовых и половых желез.При многократном, длительном поступлении токсикантов возможна кумуляция. Различают ее виды:1. Материальная - накопление ядов вследствие их повторного поступления и медленного выведения, т.е. скорость поступления превышает скорость выведения. Чаще хроническое отравление тяжелыми металлами, гликозидами наперстянки.2. Функциональная - накапливается не сам токсикант, а происходит суммация измененной функции. Токсикант быстро выделяется из организма, но функция органов не приходит в норму и при повторном его поступлении происходит усугубление отравления. Например, алкоголь легко окисляется до СО2 и Н2О, но довольно длительно остаются функциональные изменения. Биотрансформация ядов в организме. Метаболизм или биотрансформация занимает особое место в детоксикации ядов, поскольку он является подготовительным этапом для их удаления из организма. Биотрансформация в основном происходит в два этапа: первый этап- реакции окисления, восстановления и гидролиза, протекающие с затратой необходимой для этого энергией; второй этап- реакции конъюгации: соединение с аминокислотами, глюкозой, глюкуроновой и серной кислотами, глютатионом, S-аденозилмети-онином, ацетил КоА, образование меркаптосоединений. Эти реакции не требуют энергетических затрат. В ходе этих реакций образуются не или менее токсичные, гидрофильные соединения, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма[2,3,4].Многие вещества в первичном виде не обладают или обладают слабой токсичностью, но при попадании в организм или во внешней среде под воздействием различных факторов (чаще в процессе разложения вещества, реже в процессе конъюгации) они становятся токсичными или увеличивают ее в несколько раз. Это явление получило название: реакциитоксикации, («летальный распад» или «летальный синтез»).Например, нитраты восстанавливаются до нитритов: токсичность нитритов в 10 раз превосходит нитраты. Четыреххлористый углерод в печени связывается с цитохромом Р-450, и быстро протекающая реакция восстановления приводит к образованию радикала CCl3-, который резко стимулирует перекисное окисление липидов, вызывая повреждение мембран и гибель клеток организма. Хлорофос при нагревании переходит в ДДВФ, токсичность которого в 7 раз выше. Паратион трансформируется в параоксон: замещение атома серы у паратиона на атом кислорода придает метаболиту параоксону мощные антихолинэстеразные свойства. 2.Токсикодинамика - это комплекс изменений в организме вызванный поступившим ядом.Биологический, а также токсический эффект поступившего в организм ксенобиотика возникает только тогда, когда он достигнет точки своего приложения, например рецептора. Разные вещества взаимодействуют с различными рецепторами, а для некоторых веществ рецепторов может быть несколько. Под рецептором понимают биологическую структуру, обычно биомолекулу или упорядоченный конгломерат молекул, результатом взаимодействия с которым и является тот или иной эффект[1,10].Рецепторами могут быть: 1. Ферменты, действие которых обратимо или необратимо блокирует токсикант;2. Участки мембран клеток или их органелл, с которыми связывается яд и нарушает проницаемость мембран, ответственных за проведение нервных импульсов и др. Если у яда несколько точек приложения, он взаимодействует с несколькими рецепторами, то и эффектов может быть несколько: основной и побочный.Зачастую взаимодействие с несколькими рецепторами приводит к симптомокомплексу, в котором весьма сложно выделить составляющие эффекты. Токсическое действие на организм проявиться только при условии достаточного для этого количества токсиканта. Если это количество незначительно для развития токсического эффекта, то его не будет либо фактически, либо практически незаметно. Разовьется или нет отравление вслед за поступлением ксенобиотика в организм, какова будет степень его проявления, сколь долго оно будет продолжаться, зависит от вида ксенобиотика и его рецептора. Однако в значительной мере это зависит от того, что и с какой скоростью будет происходить с токсикантом в организме.Все изменения развиваются в динамике от возникновения до исчезновения. Токсическое действие ядов на живые системы определяется их способностью вмешиваться в течение фундаментальных биохимических процессов и нарушать их. К таким фундаментальным биохимическим процессам, составляющим основу жизнедеятельности, относятся синтез белка, дыхание, энергетический обмен, метаболизм, в том числе и токсикантов. Эти фундаментальные процессы связаны с определенными внутриклеточными структурами. Это:1. Эндоплазматический ретикулум-  метаболизм ксенобиотиков;2. Рибосомальный комплекс - процессы биосинтеза белка;3. Митохондриальный комплекс - процессы биоэнергетики;4. Лизосомальный комплекс- процессы катаболизма.Эта классификация условна, поскольку многие токсиканты оказывают повреждающее действие на разные структурно-метаболические комплексы. Например, мембранотропные яды (ионофоры). Мембраны составляют основу внутриклеточных структур и основу согласованно протекающих на них биохимических реакций[5,6,9].Отдаленные последствия длительного действия ядов.Токсические процессы могут протекать не только молниеносно, но и хронически. Это может привести к развитию отдаленных последствий от действия токсикантов. Различают: гепатотоксическое (до цирроза), нефротоксическое, нейротоксическое, эмбриотоксическое, мутагенное, бластомогенное (канцерогенное), аллергогенное, и тератогенное действие. Отмечаются изменения в эндокринной системе, патология крови и другие явления.В настоящее время большое внимание уделяют генетической токсикологии (токсикогенетика). Она изучает действие факторов окружающей среды на генетические структуры организма. Генотоксичность- свойство химических, физических и биологических факторов оказывать повреждающее действие на генетические структуры организма. Генотоксиканты включают в себя мутагены- агенты различного происхождения, вызывающие наследственные изменения в геноме: митогены- факторы или вещества, влияющие на процессы клеточного деления; анэугены- приводящие к увеличению или уменьшению гаплоидного или диплоидного числа хромосом на одну или более; кластогены- индуцирующие хромосомные разрывы; морфогены- вызывающие ненаследуемые генетические изменения.Часть синтезированных ксенобиотиков обладает различными полезными видами биологической активности наряду с нежелательными свойствами- токсичностью, мутагенностью, канцерогенностью, тератогенностью и др., что привело к серьезной их опасности для человека и животных. Одно из самых сложных проблем генетической токсикологии связана с возможностью увеличения частоты мутаций в соматических и половых клетках человека и животных в результате воздействия химических веществ-генотоксикантов. Соматические мутации, как генные, так и хромосомные, не передаются потомству человека и животных, подвергавшихся воздействию, однако повышение частоты этих мутаций может способствовать развитию приобретённых заболеваний, в первую очередь рака[2,7].Химические, биологические или физические агенты, вызывающие развитие рака, принято называть канцерогенами. Канцерогены способны вызывать или ускорять развитие новообразований независимо от механизма его действия или от степени специфичности эффекта, они могут вызывать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками. Канцерогенность отражает способность того или иного фактора вызывать опухоли. Химические канцерогены в зависимости от из происхождения разделены на две группы: природные и антропогенные. Ряд ксенобиотиков, которые используются в сельском хозяйстве и ветеринарии являются канцерогенами: фенол, кадмий, никель, мышьяк, тальк, эстрогены, некоторые пестициды и тд. Практически ни один ксенобиотик не является безопасным для животного организма, и защита окружающей среды от загрязнения такими соединениями является одной из важнейших задач современной токсикологии.

Заключение

Таким образом, токсикодинамика - это токсикологический аналог фармакодинамики, который относится к эффектам, которые химическое вещество оказывает на организм после определенного воздействия. Токсикодинамика стремится определить неблагоприятную биологическую реакцию, вызванную химическим стимулом, и выявить, как химическое вещество вызывает реакцию. Таким образом, природа и причина биологической реакции определяются молекулярным механизмом и последующим физиологическим способом действия химического вещества. Следовательно, токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности, а также качественные и количественные характеристики резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации. С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов): кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами.

Библиографический список

1.Гриц, М. А. Основы токсикологии / М. А. Гриц, Н. А. Гриц. – 218 с.Минск: БГТУ, 2002. 2.Лужников, Е.А. Медицинская токсикология. Национальное руководство (+ CD-ROM) / Е.А. Лужников. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 252 c. 3. Мецлер, Д. Биохимия: в 3 т. / Д. Мецлер. – М.: Мир, 1980. – Т. 1. – 407 с.; Т. 2. – 606 с.; Т. – 488 с. 4. Тейлор, Д. Биология: в 3 т. /Д. Тейлор, Н. Грин, У. Стаут. – М.: Мир, 2001–2002. – Т. 1. – 2001. – 424 с.; Т. 2. – 2002. – 437 с.; Т. 3. – 2002. – 452 с. 5. Тарасов, А. В. Основы токсикологии / А. В. Тарасов, 160 с.Т. В. Смирнова. – М.: Маршрут, 2006.6.Толоконцев Н.А., Филов В.А. (Ред.). Основы промышленной токсикологии (руководство). - Л.: Медицина, 2003. - 303 с7.Общая токсикология. / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова.- М.: Медицина, 2002. - 608 с.8. Прикладная токсикология, №2, 2011. - М.: Велт, 2019. - 980 c.9. Руководство по токсикологии отравляющих веществ. - М.: Здоровья, 2019. - 464 c.10. Руководство по токсикологии отравляющих веществ. - М.: Медицина, 2019. - 476 c.