Комплексонометрическое титрование

ВВЕДЕНИЕ

Одна из наиболее важных задач в лекарственном обеспечении населения – это разработка и совершенствование методов оценки качества лекарственных средств. Количество лекарственных средств с каждым годом увеличивается и поэтому способы фармацевтического анализа нуждаются в систематическом совершенствовании в связи с непрерывным повышением требований к качеству лекарственных средств, причем растут требования, как к степени чистоты лекарственных веществ, так и к количественному содержанию. Для оценки качества лекарственных средств широкое использование находят химические и физико-химические методы анализа, где наряду с современными методами, достаточно широко используются классические методы, основанные на титриметрии.Из всех разновидностей методов объемного анализа в фармацевтической практике достаточно широко применяется комплексонометрическое титрование. Методом комплексонометрии определяют лекарственные вещества, содержащие ионы двух- или трехвалентных металлов: цинка сульфат, цинка оксид, кальция хлорид, висмута нитрат основной, магния оксид, кальция лактат, кальция глюконат, меди сульфат и т.д. Метод комплексонометрического титрования имеет ряд преимуществ:- Комплексоны позволяют определять объемными методами почти все металлы. - В ряде случаев представляется возможность титровать одни катионы в присутствии других, не прибегая к предварительному их разделению.- Комплексоны, являясь кислотами или их кислыми солями, при взаимодействии с катионами независимо от их степени окисления образуют ионы водорода. Поэтому титрование комплексонами можно проводить по методу нейтрализации, пользуясь кислотно-основными индикаторами.Целью данной работы является обобщение и систематизация теоретических основ и практического опыта применения комплексонометрии в фармакопейном анализе лекарственных средств.Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:Провести анализ литературных данных и изучить теоретические основы метода комплексонометрического титрования.Изучить и обосновать применение метода в фармацевтическом анализе, в частности при количественном определении магния сульфата, висмута нитрата основного и алюмокалиевых квасцов.Изучить возможность применения метода комплексонометрии во внутриаптечном контроле лекарственных препаратов, на примере лекарственного препарата «Квинтасоль».ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ МЕТОДАМетоды комплексообразования основаны на реакции образования внутрикомплексных соединений ионов металлов со специальными комплексообразующими органическими реактивами. Широкое применение получили аминополикарбоновые кислоты, названные комплексонами. Наибольшее распространение в аналитической практике нашел комплексон III (трилон Б).Пользуясь методами комплексообразования, можно количественно определять разнообразные катионы (Ag+, Hg2+, Al3+ и др.) и анионы (CN–, F–, Cl– и др.), склонные вступать в реакции комплексообразования. Особое положение среди методов комплексообразования занимает так называемая комплексонометрия (комплексонометрическое титрование), основанная на образовании прочных растворимых в воде бесцветных комплексных соединений с натрия эдетатом.Натрия эдетат образует с катионами различных металлов в стехиометрическом отношении (1:1) устойчивые и хорошо растворимые в воде комплексонаты, что позволяет использовать его для количественного определения алюминия, висмута, кальция, магния, свинца, цинка и других ионов металлов в лекарственных препаратах.Прочность комплексов характеризуется величиной константы нестойкости (Кнест), которая указывает на способность комплекса к диссоциации. Чем больше значение Кнест, тем менее прочен комплекс, тем больше он диссоциирует с образованием исходных катиона и аниона. И, соответственно, чем меньше значение Кнест, тем устойчивее комплексное соединение. Значения Кнест некоторых комплексных соединений представлены в табл. 1.Таблица 1Константы нестойкости некоторых комплексонатовКомплексонатВеличина Кнест[MgTr]2-~ 10-8[BaTr]2-~ 10-8[CaTr]2-~ 10-10[ZnTr]2-~ 10-16[AlTr]-~ 10-17[CuTr]2-~ 10-18[PbTr]2-~ 10-18[BiTr]-~ 10-28Значение констант нестойкости следует учитывать при выборе индикатора: комплекс иона металла с индикатором должен быть менее прочным, чем комплекс того же иона с трилоном Б.Определение точки конца титрования при комплексометрическом титровании может быть проведено различными способами. Использованием обычных кислотно-основных индикаторов, т.к. реакция комплексообразования сопровождается выделением H+-ионов в количестве, эквивалентном количеству определяемого катиона:Me2++ H2Y2- → MeY2- + 2H+Выделившуюся кислоту определяют методом нейтрализации с обычными кислотно-основными индикаторами. Применением индикатора-комплексообразователя, представляющего собой органические красители, образующие с катионами окрашенные соединения (металл-индикатор). Получаемые при этом комплексные соединения менее устойчивы, чем комплексы этих катионов с комплексонами. При прибавлении комплексона к раствору, содержащему определяемый катион и индикатор, в точке эквивалентности наблюдается изменение окраски раствора, т.к. окраска комплексного соединения индикатора отличается от окраски свободного индикатора. В качестве металл-индикатора для фиксирования точки эквивалентности применяют кислотный хром черный (эриохром черный Т) – это органический азокраситель:Эриохром черный Т диссоциирует с образованием ионов H+, H2Ind-, HInd2-, Ind3-. В его молекулу входят две фенольные ауксохромные группы и хромофорная азогруппа. Поэтому эриохром черный Т способен реагировать с ионами металла-комплексообразователя с образованием комплексных соединений. Сам индикатор окрашен в синий цвет. В нейтральной или щелочной среде при рН = 7–11 он образует с ионами металлов соединения красного цвета. Уравнения реакции можно представить следующим образом:Титрование большинства катионов проводят в аммиачно-буферной среде (NH4OH + NH4Cl) при рН=8-9 во избежание образования осадков гидроксидов. Определяемые катионы Zn2+,Mg2+, Ca2+.В комплексонометрическом титровании используют и другие металлохромные индикаторы:- Хромовый темно-синий (кислотный хром темно-синий). Определяемые катионы Ca2+, Mg2+, Zn2+. Изменение окраски при рН=9,5-10 раствора от красной (комплекс) до сине-фиолетовой (свободный индикатор).- Пирокатехиновый фиолетовый. Определяемые катионы Zn2+, Bi3+, Al3+, Pb2+. Изменение окраски при рН=2-3 раствора от синей (комплекс) до желтой (свободный индикатор).- Ксиленоловый оранжевый. Изменение окраски при рН=2-3 раствора (красная – желтая), при рН=5-6 от красной до фиолетово-желтой. Определяемые катионы Bi3+, Al3+, Pb2+, Zn2+.- Кальконкарбоновая кислота. Изменение окраски при рН =12 от красновато-сиреневой до голубой. Определяемые катионы Ca2+, Zn2+.Варианты комплексонометрического титрованияВ фармацевтической практике используют варианты прямого, обратного и косвенного комплексонометрического титрования. Вариант прямого титрования. Данным способом определяют растворимые в воде или кислотах лекарственные вещества, способные легко и быстро реагировать с трилоном Б, такие как цинка сульфат, кальция хлорид, цинка оксид, магния оксид, кальция лактат, кальция глюконат, висмута нитрат основной.При определении оксидов металлов их предварительно растворяют в кислотах:ZnO + H2SO4 → ZnSO4 + H2OРеакция комплексообразования:Титруют от окраски комплексного соединения металла с индикатором до окраски свободного индикатора, т.к. в процессе титрования образуется бесцветный прочный комплекс металла с трилоном Б, а комплекс металла с индикатором разрушается.Вариант обратного титрования. Применяют для лекарственных веществ, нерастворимых в воде и кислотах, если реакция комплексообразования проходит медленно или же нет подходящего индикатора. Определение основано на растворении определяемых веществ в избытке титрованного раствора трилона Б, остаток которого оттитровыват вторым титрантом – магния сульфатом или свинца нитратом.Этим способом определяют такие вещества, реагирующие с трилоном Б во времени и при нагревании, например, алюминия гидроксид:Титруют от окраски свободного индикатора до окраски комплексного соединения индикатора с металлом титранта (MgSO4, Pb(NO3)2). Определяемый ион металла не участвует в индикации, т.к. он прочно связан трилоном Б.Вариант косвенного титрования. Применяется ля определения солей слабых оснований и сильных минеральных кислот. Определение основано на осаждении оснований осадительными реактивами, содержащими ион металла, отделении осадка от избытка реактива фильтрованием или экстракцией, разложении комплексного соединения и определении иона металла, связавшегося с азотсодержащим основанием, трилонометрическим методом.В качестве реактивов используют раствор йодида висмута в калия йодиде: тетрайодо-III-висмутат калия – реактив Драгендорфа (KBiI4); раствор тетрародано-II—цинкат аммония – (NH4)2Zn(SCN)4. Данным способом можно количественно определять папаверина гидрохлорид, морфина гидрохлорид, атропина сульфат, хлорпромазина гидрохлорид (аминазин), хинина гидрохлорид и др.Рассмотрим химизм косвенного комплексонометрического титрования на примере анализа папаверина гидрохлорида:Условия: среда азотнокислая, индикатор – ксиленоловый оранжевый.ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСОНОМЕТРИЧЕСКОГО ТИТРОВАНИЯ В ФАРМАКОПЕЙНОМ АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВМетодом комплексонометрии определяют лекарственные средства, содержащие ионы двух- или трехвалентных металлов: цинка сульфат, цинка оксид, кальция хлорид, висмута нитрат основной, магния оксид, кальция лактат, кальция глюконат, меди сульфат и т.д.Создание рН среды осуществляют с помощью буферных растворов (например, аммиачного буферного раствора), растворов оснований (натрия гидроксида, аммония гидроксида, гексаметилентетрамина), кислот (например, кислоты азотной).Рассмотрим применение комплексонометрического титрования в количественном определении магния сульфата, висмута нитрата основного и алюмокалиевых квасцов.Комплексонометрическое определение магния сульфата (ГФ ХIV, ФС.2.2.0010.15)Для количественного определения магния сульфата ГФ ХIV, ФС.2.2.0010.15 рекомендует применять способ прямого комплексонометрического титрования, параллельно проводится контрольный опыт.Сущность комплексонометрического титрования солей магния заключается в следующем: к анализируемому раствору вещества прибавляют аммиачный буферный раствор, имеющий необходимое значение рН, и небольшое количество металлоиндикатора кислотный хром черный специальный, в результате чего анализируемый раствор окрасится в цвет, обусловленный комплексом металла с индикатором:Затем осуществляют титрование стандартным раствором натрия эдетата. Поскольку в ходе реакции образуется кислота, то для поддержания оптимального значения рН среды необходимо прибавлять аммиачный буферный раствор (рН=10). Образующиеся в ходе титрования протоны H+ своевременно нейтрализуются аммиаком, чем обеспечивается полнота протекания реакции:2H+ + 2NH4OH → 2NH4+ + 2H2OВ эквивалентной точке, когда все ионы магния будут связаны в комплексное соединение металл–натрия эдетат, титрант вступает во взаимодействие с ионами магния, содержащимися в составе комплекса металл–индикатор. Комплекс металл–индикатор имеет меньшую константу устойчивости, чем комплексное соединение металл–натрия эдетат, поэтому происходит разрушение комплекса индикатора с ионами кальция. При этом красно-фиолетовая окраска раствора переходит в синюю окраску свободного индикатора:Коэффициент стехиометричности (Кстех): Kстех=1:1=1Расчет титра соответствия титранта определяемому веществу:T=М.м.*Kстех*СM =246,47*1*0,05 =12,32 мг/млПредварительный объем 0,05 М раствора натрия эдетата, который пойдет на титрование навески препарата, рассчитаем по формуле:Vпр=a*1000T=0,1500*100012,32=12,18 млСодержание магния сульфата в субстанции (в %) рассчитываем по формуле:C(MgSO4)=T*V-Vко*100a*1000Субстанция должна содержать не менее 99,0% и не более 101,0% магния сульфата.Комплексонометрическое определение висмута нитрата основного (JP XVII)Для количественного определения висмута нитрата основного JP XV рекомендует применять способ прямого комплексонометрического титрования.При количественном определении висмута нитрата основного комплексонометрическим методом навеску препарата предварительно растворяют в азотной кислоте и титруют 0,02 М раствором натрия эдетата в присутствии индикатора ксиленолового оранжевого. В процессе титрования титрант связывает ионы висмута, образовавшиеся при растворении лекарственного средства в азотной кислоте, в комплексное соединение:Bi2O3 + 6HNO3 → 2Bi(NO3)3 + 3H2OВыделяющаяся азотная кислота не мешает титрованию, так как соли висмута количественно взаимодействуют с натрия эдетатом при рН=2-4. Вот поэтому в данном случае не требуется добавление буферного раствора. Окрашенное комплексное соединение пирокатехинового желтого с ионом висмута имеет меньшую константу устойчивости, чем Bi3+ с натрия эдетатом, поэтому при титровании натрия эдетат отбирает ион висмута у индикатора и связывает его в более прочный комплекс, не имеющий окраски. В эквивалентной точке выделяется свободный индикатор, который придает раствору желтую окраску.Коэффициент стехиометричности (Кстех): Kстех=1:1=1Расчет титра соответствия титранта определяемому веществу:T=М.м.*Kстех*СM=208,98*1*0,02 =4,180 мг/млПредварительный объем 0,02 М раствора натрия эдетата, который пойдет на титрование навески препарата, рассчитаем по формуле:Vпр=a*1000*VaT*Vк=0,4000*1000*254,180*100=23,92 млСодержание висмута в субстанции (в %) рассчитываем по формуле:C(Bi)=T*V*K*100a*1000Субстанция должна содержать не менее 71,5% и не более 74,5% висмута.Комплексонометрическое определение алюмокалиевых квасцов (01/2008:0006, EP 8.0)Для количественного определения алюмокалиевых квасцов EP 8.0 рекомендует применять способ обратного комплексонометрического титрования.Определение основано на растворении определяемых веществ в избытке титрованного раствора трилона Б, остаток которого оттитровыват вторым титрантом – цинка сульфатом. В качестве индикатора используют спиртовой раствор дитизона и титруют от зеленовато-синего до красно-фиолетового цвета.2KAl(SO4)2 + 6NH3 + 6H2O → 2Al(OH)3 + 3(NH4)2SO4 + K2SO4Непрореагировавший трилон Б оттитровывают 0,1 М раствором цинка сульфата:Коэффициент стехиометричности (Кстех): Kстех=1:1=1Расчет титра соответствия титранта определяемому веществу:T=М.м.*Kстех*СM=474,4*1*0,1 =47,44 мг/млПредварительный объем 0,1 М раствора натрия эдетата, который пойдет на титрование навески препарата, рассчитаем по формуле:Vпр=a*1000T=0,9000*100047,44=18,97 млСодержание алюмокалиевых квасцов в субстанции (в %) рассчитываем по формуле:C(KAlSO4)=T*K*V*100a*1000Субстанция должна содержать не менее 99,0% и не более 100,5% алюмокалиевых квасцов.ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСОНОМЕТРИЧЕСКОГО ТИТРОВАНИЯ ВО ВНУТРИАПТЕЧНОМ КОНТРОЛЕОпределение магния и кальция в препарате «Квинтасоль»Состав раствора для инфузий «Квинтасоль»:Хлорид натрия - 5,26 гКалия хлорид - 0,37 гГексагидрат хлорида кальция - 0,28 г (в пересчете на безводный)Гексагидрат хлорида магния - 0,14 г (в пересчете на безводный)Тригидрат ацетата натрия - 4,1 г (в пересчете на безводный)Воды для инъекций - до 1 л Определение иона кальция проводят прямым комплексонометрическим методом при рН≥12, используя в качестве индикатора мурексид.Методика определения: 10 мл препарата помещают в коническую колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 25 мл воды, 2 мл раствора гидроксида натрия, 0,03 г индикаторной смеси мурексида и титруют 0,005 М раствором трилона Б до перехода окраски из розовой в фиолетовую.Коэффициент стехиометричности (Кстех): Kстех=1:1=1Расчет титра соответствия титранта определяемому веществу:T=М.м.*Kстех*СM=110,0*1*0,005 =0,55 мг/млПредварительный объем 0,005 М раствора натрия эдетата, который пойдет на титрование объема препарата, рассчитаем по формуле:Vпр=a*b*1000P*T=10*0,28*10001000*0,55=5,09 млСодержание кальций-иона в лекарственном препарате (в ммоль/л) рассчитываем по формуле:C(Ca2+)=V*T*K*1000*100010*110,0Где:V – объем раствора трилона Б, пошедшего на титрование испытуемой пробы, в мл, K - коэффициент поправки на титрованный раствор,10 - объем препарата, взятый для анализа, в мл,1000,1000 - коэффициенты пересчета110,0 - молярная масса хлорида кальция, г/моль.Для анализа иона магния определяют комплексонометрически сумму ионов магния и кальция в среде аммиачного буферного раствора. Расчет содержания магний-иона проводят по разности объемов титранта между вторым титрованием (определение суммы ионов) и первым (определение кальций-иона).Методика определения: 10 мл препарата помещают в коническую колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 25 мл воды, 2 мл аммиачного буферного раствора, 0,05 г индикаторной смеси эриохрома черного Т и титруют 0,005 М раствором трилона Б до перехода окраски из фиолетово-красной в голубую.Коэффициент стехиометричности (Кстех): Kстех=1:1=1Расчет титра соответствия титранта определяемому веществу:T=М.м.*Kстех*СM=95,21*1*0,005 =0,48 мг/млПредварительный объем 0,005 М раствора натрия эдетата, который пойдет на титрование объема препарата, рассчитаем по формуле:Vпр=a*b*1000P*T=10*0,14*10001000*0,48=2,92 млСодержание магний-иона в лекарственном препарате (в ммоль/л) рассчитываем по формуле:C(Mg2+)=V2-V1*T*K*1000*100010*95,21Где:V2 – объем раствора трилона Б, пошедшего на титрование испытуемой пробы, в мл, V1 – объем раствора трилона Б, пошедшего на титрование кальция хлорида, в мл, K - коэффициент поправки на титрованный раствор,10 - объем препарата, взятый для анализа, в мл,1000,1000 - коэффициенты пересчета95,21 - молярная масса хлорида магния, г/моль.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В работе изучен и обоснован метод комплексонометрического титрования и его применение в количественном определении магния сульфата, висмута нитрата основного и алюмокалиевых квасцов. Установлено, что для количественного определения магния сульфата и висмута нитрата основного применяют способ прямого комплексонометрического титрования. В качестве титранта метода используют 0,05 М и 0,1 М раствор натрия эдетата. В качестве индикатора при количественном определении магния сульфата применяют кислотный хром специальный, а висмута нитрата основного – ксиленоловый оранжевый. Титрование соли магния и алюминия выполняют в щелочной среде (рН 10,0). Поскольку в ходе реакции образуется кислота, то для поддержания оптимального значения рН среды необходимо прибавлять аммиачный буферный раствор. Висмута нитрат основной количественно определяют в кислой среде (pH = 2-4). В работе изучена возможность применения метода комплексонометрии во внутриаптечном контроле лекарственных препаратов. Установлено, что данным методом количественного определения можно проводить количественный анализ многокомпонентных лекарственных форм, например, раствора для инфузий «Квинтасоль». В состав лекарственного препарата входят магния и кальция хлориды. Большим достоинством комплексонов является то, что представляется возможность титровать одни катионы в присутствии других, не прибегая к предварительному их разделению. Сумму ионов кальция и магния титруют с аммиачным буферным раствором (рН = 10) с индикатором эриохромом черным Т. Ионы кальция титруют в щелочной среде (при pH≥12) с индикатором мурексидом, а содержания ионов магния определяют по разности объемов первого и второго титрования.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Государственная фармакопея Российской Федерации XIV. – Электронный ресурс, режим доступа: http://femb.ru/feml (дата обращения 08.04.2022).Илларионова Е.А. Фармакопейный анализ неорганической лекарственных веществ / Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский. – Иркутск: ИГМУ, 2016. – 132 с.Количественный анализ лекарственных средств органической природы // А.М. Ивановская, А.В. Воронин, А.Н. Серякова. – Самара: Издательство «ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава РФ», 2018. – 88 с.Кулешова М.И. Анализ лекарственных форм, изготавливаемых в аптеках / М.И. Кулешова, Л.Н. Гусева, О.К. Сивицкая. – М.: Медицина, 1989. – 288 с.Моисеев Д.В. Фармакопейный анализ. Химические методы анализа лекарственных средств / Д.В. Моисеев, В.А. Куликов. – Витебск: ВГМУ, 2011. – 137 с.Неудачина, Л.К. Физико-химические основы применения координационных соединений / Л. К. Неудачина, Н. В. Лакиза. – Екатеринбург: Издво Урал. ун-та, 2014. — 124 с.Сыроватский, И.П. Использование метода комплексонометрии для количественного анализа лекарственных средств: учебное пособие / И. П. Сыроватский, Ю.А. Гончикова. – Иркутск: ИГМУ, 2017. – 36 с.Тыжигирова В.В. Анализ комбинированных лекарственных препаратов / В.В. Тыжигирова. – Иркутск: ИГМУ, 2016. – 108 с.European Pharmacopoeia 8.0. Edition - Европейская фармакопея 8-ое изд-ие.Japanese Pharmacopoeia XVII - Японская фармакопея 17 изд-ие.