Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью

ВВЕДЕНИЕ

Наследственные заболевания часто отличаются от моногенных тем, что требуют вмешательства специфических факторов окружающей среды. Их природа неопределенна.Моногенные заболевания с наследственной предрасположенностью также вызываются одним мутировавшим геном, но требуют обязательного сочетания определенных факторов окружающей среды, которые можно считать специфическими для заболевания. Эти заболевания довольно многочисленны и наследуются аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным рецессивным путем. Однако, поскольку носитель гена не всегда подвергается дополнительному специфическому воздействию факторов окружающей среды, их ухудшение в течение поколения не всегда следует менделевским законам. Профилактика и лечение моногенных заболеваний относительно хорошо разработаны и эффективны. Учитывая важную роль, которую играют факторы окружающей среды в возникновении этих заболеваний, эти болезни следует рассматривать как наследственные патологические реакции на внешние факторы. Это могут быть искаженные реакции на лекарства (сульфаниламиды, фенацетин, примаквин и др.), загрязнение воздуха (полициклические углеводороды), пищевые продукты и добавки (лактоза, шоколад, алкоголь), физические факторы (холод, ультрафиолетовое излучение) и биологические факторы (вакцины, аллергены).
Цель работы – проанализировать моногенные болезни с наследственной предрасположенностью.

РАЗДЕЛ 1.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Медицинская генетика как наука и отрасль практического здравоохранения начала зарождаться одновременно после Второй мировой войны во многих странах, в частности, в США и Великобритании. Однако ее истоки уходят далеко в прошлое. Так, в конце 20-х и 30-х годов в СССР впервые в мире были не только сформулированы, но и реализованы на практике принципы организации медико-генетических консультаций как центров профилактики наследственных патологий. Выдающуюся роль в этом сыграл С.Н. Давыденков, один из крупнейших советских невропатологов.В последующие годы развитие медицинской генетики шло довольно быстро благодаря открытию Леженом в конце 50-х годов хромосомной структуры болезни Дауна (трисомия по хромосоме 21). [1]
Наследственные болезни - это заболевания человека, вызванные хромосомными и генными мутациями. Термины "наследственная болезнь" и "врожденная болезнь" часто ошибочно используются как синонимы, но врожденные болезни - это болезни, которые возникают при рождении и могут быть вызваны как наследственными, так и экзогенными факторами. К ним относятся, например, пороки развития, связанные с воздействием на эмбрион и плод ионизирующего излучения, химических соединений, материнских лекарств и внутриутробных инфекций.Однако не все наследственные заболевания считаются врожденными, поскольку многие из них проявляются после неонатального периода (например, хорея Гентингтона клинически распознается после 40 лет).
Термин "семейные заболевания" также не следует рассматривать как синоним термина "наследственные заболевания", поскольку семейные заболевания могут зависеть не только от наследственных факторов, но и от условий жизни, национальных или профессиональных традиций семьи [1, c. 61].
Наследственные и врожденные заболевания являются причиной госпитализации детей почти в 30% случаев и даже больше (с учетом заболеваний неизвестной природы, которые могут быть в значительной степени обусловлены генетическими факторами) [6]
Исследования в Канаде и США показали, что 6,8% госпитализированных детей имеют моногенные нарушения, 0,4-2,5% - хромосомные нарушения и 22-31% - полигенные нарушения. Общая распространенность моногенных заболеваний составляет около 1%.Приблизительно у 5,3% людей в возрасте до 25 лет может развиться заболевание, обусловленное наследственными факторами (т.е. моногенное, полигенное или хромосомное заболевание). Если включить полигенные заболевания с поздним началом, то примерно у 60% людей в течение жизни развивается заболевание, обусловленное наследственной предрасположенностью. [6]
Существует определенная закономерность в развитии наследственных заболеваний, которая всегда выражается в их начале в определенном возрасте. В большинстве случаев появление первых клинических признаков приходится на детский возраст.Следующей особенностью наследственных заболеваний является прогрессирующий характер их клинических проявлений. В этом случае общее состояние больного ухудшается с появлением новых симптомов заболевания. Отмечено, что чем раньше начинается наследственное заболевание, тем более злокачественным является его течение и тем хуже прогноз. У маленьких детей они обычно приводят к серьезным изменениям в организме. У детей старшего возраста и взрослых наследственные заболевания обычно протекают относительно мягко. [7]
Наследственные заболевания обычно делят на три основные группы: моногенные, полигенные (мультифакториальные, или заболевания с наследственной предрасположенностью) и хромосомные. [1, c. 76]]Существует классификация, которая относит хромосомные болезни к моногенным. Соответственно, наследственные болезни делятся на моногенные (генные и хромосомные) и полигенные. [5]
Клиническая классификация наследственных болезней основана на органном и системном принципах. Согласно этой классификации, существуют наследственные заболевания нервной, эндокринной, дыхательной, сердечно-сосудистой, печени, желудочно-кишечного тракта, почек, крови, кожи, уха, носа, глаза и других систем. Эта классификация в значительной степени условна, поскольку большинство наследственных заболеваний характеризуется вовлечением нескольких органов или системным поражением тканей [2, c. 98]
Моногенные заболевания по типу наследования могут быть:
- аутосомно-доминантными;
- аутосомно-рецессивными;
- сцепленные с полом.
По фенотипическому проявлению:
- ферментопатии (болезни обмена веществ, в том числе болезни - вызванные нарушением репарации ДНК).По нарушению обмена веществ они подразделяются на болезни:
- метаболизма аминокислот;- метаболизм углеводов;
- метаболизм липидов;
- метаболизм пуринов и пиримидинов;
- метаболизм соединительной ткани;
- циркулирующие белки;
- метаболизм металлов;
- синдромы мальабсорбции пищеварительного тракта.

РАЗДЕЛ 2. МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ

Моногенная — определяется одним геном, но для этого требуется обязательное воздействие внешних факторов, которое обычно точно определяется и является специфичным по отношению к данному заболеванию.Факторы внешней среды, приводящие к развитию болезни, можно, в свою очередь, разделить на семейные и популяционные. Особенности привычного питания и условий жизни человека в семье могут провоцировать проявление генов предрасположенности. Например, предпочтение жирных, сладких продуктов и сидячий образ жизни даст возможность реализовать действие генов предрасположенности к сахарному диабету. Состояние здоровья человека определяется также экологической обстановкой, в которой живет его популяция, национальными традициями питания и поведения.
Генетический прогноз и тяжесть течения при мультифак-ториальных заболеваниях зависят от следующих факторов:
- степень проявления болезни зависит от возраста и пола больного, интенсивности работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды (язвенной болезнью желудка несколько чаще страдают мужчины, а аутоиммунной патологией щитовидной железы — женщины);
- чем ниже частота распространенности заболевания в популяции, тем выше риск для родственников пробанда иметь такую же патологию;
Таблица 1. Наиболее частые болезни с наследственной предрасположенностьюГруппы и нозологические формыРаспространенность на 1 000 человек (в соответствующей возрастной группе)Врожденные пороки развития:расщелина губы и нёба1-2вывих бедра2-5гипоспадия3косолапость5стеноз привратника0,5-3Соматические болезни среднего возраста:псориаз10-20бронхиальная астма2-5язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки20-50гипертоническая болезнь100-200диабет10-20ишемическая болезнь сердца50-100Психические и нервные болезни:шизофрения10-20эпилепсия8-10маниакально-депрессивный психоз2-5рассеянный склероз0,02-0,7
- чем сильнее степень выраженности болезни у близкого члена семьи, тем выше вероятность унаследования группы генов предрасположенности у его родственников;
- риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи, т. е. вероятность унаследовать группу генов предрасположенности, а соответственно, и саму патологию выше, если близкий член семьи имеет аналогичное заболевание;
- от количества больных в семье: чем больше родственников имеют одинаковые нарушения, тем выше вероятность иметь такую же патологию и для здоровых членов семьи. Таблица 2. Роль наследственности в развитии некоторых распространенных МФБЗаболеваниеЧастота в обшей популяцииЧастота повторных случаев среди родственников I степени (родители, братья, сестры, дети), %Ишемическая болезнь сердца1930-60Язвенная болезнь0,610Сахарный диабет0,610Ревматизм210Шизофрения114Для многих МФБ установлено их неслучайное сочетание с некоторыми полиморфными белками человека. Подобное сочетание получило название ассоциации. 
В первой половине XX века установили, что люди с О (I) группой крови чаше страдают язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. У людей с группой крови А (II) чаще наблюдается рак желудка, яичника, матки, толстого кишечника. Позже такая взаимосвязь с группами крови системы ABO была показана и для многих других заболеваний. Однако эти ассоциации обусловливают только небольшое повышение риска заболевания для носителя определенной группы крови. [7]
Ассоциация антигенов главного комплекса гистосовместимости изучена в основном по системе антигенов (HLA). Антигены HLA расположены на лейкоцитах и определяются 4 локусами (А, В, С, D) короткого плеча 6-й хромосомы. Для каждого их этих генов известно много аллелей, белки которых играют важную роль в иммунном ответе человека. Антигены H LA демонстрируют сильные ассоциации с целым рядом аутоиммунных или связанных с нарушениями иммунитета заболеваний: сахарный диабет I типа, анкилозирующий спондилит, ревматоидный полиартрит, тиреотоксиоз, миастения и т. д.Причины подобных ассоциаций полностью не установлены. Предполагается, что антигены HLA могут участвовать в непосредственном контакте с патологическим агентом или гены этих антигенов располагаются на хромосоме близко с другими генами, которые определяют развитие какого-либо заболевания.
Можно предупредить возникновение заболевания, если ограничить контакт человека с неблагоприятными воздействиями. Важнейшее значение имеет здоровый образ жизни: правильный режим дня с рациональной физической нагрузкой и достаточным сном, сбалансированное питание, исключение алкоголя, наркотиков и курения, использование защитных средств при работе с вредными излучениями и веществами создают условия, предупреждающие возникновение большинства мультифакториальных заболеваний. [8]
При разработке научных знаний о структуре и функциях генома человека становится возможным обнаружение групп генов, определяющих предрасположенность к МФБ. В настоящее время исследованы генные сети для бронхиальной астмы, остеопороза, эндометриоза. Обнаружены особенности структуры генов и для таких заболеваний, как сахарный диабет, атеросклероз, ИБС, гипертония, некоторые злокачественные и психические заболевания.
Определение предрасположенности к заболеванию сделает доступным разработку специфических профилактических мероприятий для конкретного человека, раннюю диагностику патологических изменений, предупреждение осложнений и эффективную терапию.Всемирной организацией здравоохранения созданы методические рекомендации для доклинического выявления тром- бофилии, гиперхолестеринемии, гемохроматоза, дефицита а-1-антитрипсина. Внедрение программы генетического тестирования повлечет за собой огромные социальные и нравственные проблемы. Подобное исследование должно проводиться по желанию пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕМоногенные заболевания с наследственной предрасположенностью встречаются относительно редко. К ним применим метод менделевского генетического анализа. Учитывая важную роль окружающей среды в их проявлении, их считают наследственными патологическими реакциями на действие различных внешних факторов (лекарств, пищевых добавок, физических и биологических агентов), основанными на наследственном дефиците определенных ферментов.
К таким реакциям относится наследственная непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявляющаяся гемолизом эритроцитов и лихорадкой при использовании анестетиков.У людей описана мутация, которая вызывает патологическую реакцию на загрязнение воздуха, проявляющуюся в раннем развитии эмфиземы (в возрасте 30-40 лет). У генетически предрасположенных людей определенные компоненты пищи и добавки могут вызывать побочные реакции. Известно, что лактоза, молочный сахар, непереносима многими людьми. Гены непереносимости лактозы распространены в азиатских популяциях (до 95-100%) и у американских негров и индейцев (до 70-75%). Некоторые люди не переносят употребление конины, что приводит к гемолизу. Некоторые люди не переносят жирную пищу и страдают от атеросклероза в молодом возрасте, что повышает риск сердечного приступа. У некоторых людей употребление сыра и шоколада провоцирует мигрень. Сообщалось о специфических реакциях на алкоголь. Консерванты и пищевые красители не усваиваются нормально у некоторых людей, что также проявляется в непереносимости этих пищевых ингредиентов.
Помимо химических веществ, существуют также наследственные патологические реакции на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет) и биологические факторы (вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, вакцины). Иногда наблюдается наследственная устойчивость к биологическим агентам. Например, гетерозиготы HbA HbS устойчивы к заражению возбудителем тропической малярии.
Заболевания, к которым имеется наследственная предрасположенность, обусловленная многочисленными генетическими и экологическими факторами, включают такие болезни, как псориаз, сахарный диабет и шизофрения. Эти заболевания по своей природе являются семейными, и неоспоримо, что в их возникновении участвуют наследственные факторы. Однако генетическая природа предрасположенности еще не расшифрована.Предрасположенность к ряду заболеваний часто наблюдается у людей с определенным сочетанием различных генов. Например, люди с группой крови II (A) более склонны к развитию рака желудка и толстой кишки, рака матки, яичников и молочной железы, а также пернициозной анемии, диабета, ишемической болезни сердца, холецистита, желчнокаменной болезни и ревматизма. Люди с I (0) группой крови чаще страдают от язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Точная диагностика заболевания с использованием различных методов генетического исследования, определение роли наследственности и среды в его развитии, а также определение характера наследования при наследственных заболеваниях позволяют врачу разработать методы лечения и профилактики возникновения этих заболеваний у будущих поколений.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Основы генетики: Клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии: учебное пособие для вузов /Е. М. Мастюкова, А. Г. Московкина; под общ ред. В. И. Селиверстова, Б. П. Пузанова. М.: Владос, 2015. 368 с.Генетика: учебное пособие для вузов /В. И. Никольский. М.: Академия, 2020. 249 с.Асанов А.Ю.Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей: учеб. пособие для вузов. Москва: Академия, 2019.Гайнутдинов И.К. Медицинская генетика. Москва: Дашков и К, 2018.Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика: учеб. пособие для вузов. Новосибирск: Сиб. Унив. Изд-во, 2016.Мастюкова Е.М., Московкина А.Г. Основы генетики (клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии). Москва: Владос, 2017.Заяц Р.Г., Рачковская И.В. и др. Общая медицинская генетика. - Ростов-на-Дону.: «Феникс», 2022.Клаг У.С. Основы генетики /Уильям С. Клаг, Майкл Р. Каммингс; пер. с англ. А. А. Лушниковой, С. М.Мусаткина. Москва: Техносфера, 2017.