Молекулярное фермерство

ВВЕДЕНИЕ

Биопродукция рекомбинантных фармацевтических препаратов в растительных системах становится перспективной альтернативой существующим платформам на основе клеток млекопитающих или бактерий. Культивирование растительных клеток в контролируемых условиях биореакторов обеспечивает продукцию белка высокого качества в соответствии с нормами GMP (Good Manufacturing Practice), а быстрый рост клеток, невысокая стоимость компонентов питательных сред и полное отсутствие риска контаминации вирусами и прионами животного происхождения свидетельствуют о неоспоримом преимуществе растительных экспрессионных систем. В связи с одобрением контролирующими органами и последующей коммерциализацией первого в мире рекомбинантного фармацевтического препарата β-глюкоцереброзидазы для лечения болезни Гоше, синтезированного в растительных клетках, наступил новый период, в котором данная технология решительно теснит некоторые устоявшиеся экспрессионные платформы на биофармацевтических рынках.
В реферате рассматриваются характеристики «идеальной» культуры растительных клеток для производства рекомбинантных белков in vitro, технологические особенности используемых в настоящее время биореакторных систем, обсуждаются проблемы, которые необходимо преодолеть для повышения конкурентоспособности данной платформы, а также освещаются последние коммерческие успехи молекулярного фермерства.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Чофен М., Кнопп Д., Худ Э., Стогер Э. Молекулярное земледелие растений: гораздо больше, чем лекарства // Ежегодник. Анал. Химия. 2016, Том 9. С. – 271.
2. Буйель Дж.Ф., Хаббух Дж., Фишер Р. Сравнение методов удаления белка из клеток-хозяев табака путем бланширования растений непосредственно или тепловой обработки экстрактов // J. Vis. Exp. 2016. V. 114. https://doi.org/10.3791/54343
3. Шпигель Х., Штюгер Э., Тваймен Р.М., Буйель Дж.Ф. Современное состояние и перспективы молекулярного земледелия на территории страны. Молекулярная фармацевтика // Молекулярная фармацевтика : Приложения, проблемы и развивающиеся области, Первое издание Под ред. Кермод А. Р.: John Wiley & Sons, Inc. 2018. стр. 3. https://doi.org/10.1002/9781118801512.ch1
4. Худ Э.Э., Куснади А., Николов З., Говард Дж . Молекулярное получение промышленных белков из трансгенной кукурузы // Химия с помощью биоинженерии высших растений. / Под ред. Шахиди Ф., Колодзейчик П., Уитакер Дж ., Муниа А., Фуллер Г.: Издательство Plenum, Нью-Йорк, 1999. Стр. 127.
5. Куснади А.Р., Евангелиста Р., Худ Э., Говард Дж., Николов З. Обработка семян трансгенной кукурузы и ее влияние на выделение рекомбинантной 13-глюкуронидазы // Биотехнология. Инженер. 1998. Т. 60. С. – 44.
6. Худ Э.Э., Уитчер Д.Р., Мэддок С., Мейер Т., Бащински С., Бейли М., Флинн П., Реджистер Дж., Маршалл Л., Бонд Д., Кулисек Э., Куснади А., Евангелиста Р., Николов З., Вуг С. и др. Коммерческое производство авидина из трансгенной кукурузы: характеристика трансформанта, производство, переработка, экстракция и очистка // Мол. Breed. 1997. Т. 3. С. – 291.
7. Уитчер Д., Худ Э., Питерсон Д., Бейли М., Бонд Д., Куснади А., Евангелиста Р., Николов З., Вуг К., Мейхай Р., Каппель У., Регистер Дж., Говард Дж.А. Коммерческое производство β-глюкуронидазы (GUS): модельная система для производства белков. у растений // Молекулярная селекция . 1998. Т. 4. С. – 301.8. Ян Д., Го Ф., Лю Б., Хуан Н., Уоткинс С. Экспрессия и локализация человеческого лизоцима в сперме трансгенного риса // Planta. 2003. Т. 216. С. – 597. 
9. Хуан Н., Бетелл Д., Кард С., Корниш Дж., Марчбэнк Т., Уайетт Д., Мейбери К., Плейфорд Р. Биоактивный рекомбинантный лактоферрин человека, полученный из риса, стимулирует рост клеток млекопитающих // In Vitro Cell Dev. Biol. An- im. 2008. V. 44. С. – 464.
10. Ян Х., Нинга Т., Сеа Т., Киуа К., Чжанга Л., Суна Ю., Цзянга Д., Фуа К., Инь Ф., Чжан В., Шенк Л., Ванг Х., Лид Дж., Лайн К., Сунф Ю. и др. Крупномасштабное производство функционального сывороточного альбумина человека из трансгенных семян риса // PNAS. 2011. Т. 108. № 47. С. – 190.
11. Никифорук К.Л., Шен Ю., Мюррей Э.В., Бут Дж.Г., Буссей Д., Райом Э., Тардиф Дж.С., Рейд А., Молоней М.М. Экспрессия и выделение биологически активного рекомбинантного аполипопротеина AI (Milano) из трансгенных семян сафлора (Carthamus tinctorius). // Биотехнология растений. J. 2011. Т. 9. № 2. С. – 250.
12. Вальдис Р., Рейес Б., Альварес Т., Гарсия Х., Монтеро Х.А., Фигероа А., Гимес Л., Падилья С., Геада Д., Абра- антес М.К., Дорта Л., Фернандес Д., Мендоса О., Рамирес Н., Родригес М. и др. Иммуноочистка поверхности антигена от гепатита В с использованием специфических антител растительного происхождения, получаемых в больших масштабах // Биохимия. Биофизика. Res. Коммуна. 2003. V. 310. С. – 742.
13. Аззони А.Р., Фаринас К.С., Миранда Э.А. Трансгенные семена кукурузы для получения рекомбинантного белка: актуальные аспекты водной экстракции нативного компонента // J. Sci. Food Agr. 2005. V. 85. С. – 609.
14. Ли Ю.Р., Актер Ш., Ли И.Х., Юнг Ю.Дж., Парк С.Ю., Чо Ю.-Г., Кан К.К., Юнг Ю.Дж. Стабильная экспрессия белка браззеина, нового типа альтернативного подсластителя в трансгенном рисе // J. Plant Biotechnol. 2018. Т. 45. С. – 63. https://doi.org/10.5010/JPB.2018.45.1.063.
15. Д' Ауст М. А., Кутюр М. М., Шарланд Н., Трипанье С., Лэндри Н., Орс Ф., Визина Л. П. Производство вирусоподобных частиц на основе гемагглютинина в растениях: быстрый, эффективный и безопасный ответ на пандемический грипп. // Биотехнология растений. J. 2010. Т. 8. № 5. С. – 607. 
16. Шоджи Ю., Чичестер Дж.А., Би Х., Мусийчук К., де ла Роса П., Гольдшмидт Л., Хорси А., Угулава Н., Палмер Г.А., Метт В. , Юсибов В. ГК, экспрессированный в растениях, как кандидат на вакцину против сезонного гриппа // Вакцина. 2008. V. 26. С. 23. Стр. – 2930.
17. Шоджи Ю., Чичестер Дж.А., Джонс М., Манцева С.Д., Дамон Э., Метт В., Мусийчук К., Би Х., Фарранс С., Шамлул М., Кушнир Н., Шарма С., Юсибов В. Быстрое получение рекомбинантных субъединичных гемаглютининовых вакцин на растительной основе, нацеленных на H1N1 и H5N1 грипп // Хум. Вакцина. 2011. Т. 7. С. – 41.
18. На У., Парк Н., Йом М., Сонг Д. Вспышка Эболы в Западная Африка 2014: Что происходит с вирусом Эбола? // Клинический пример. Резолюция по вакцинам, 2015. V. 4. С. – 17.
19. Сейнсбери Ф., Сак М., Штадлман Дж., Кендлер Х., Фишер Р., Ломоносова Г.П. Быстрое кратковременное продуцирование в растениях реплицирующимися и нереплицирующимися переносчиками приводит к получению высококачественных функциональных антител против ВИЧ // PLoS One. 2010. Версия 5.
20. Глеба Ю., Климюк В., Мариллон С. Увеличение: новая платформа для экспрессии рекомбинантных вакцин в растениях // Вакцина. 2005. Т. 23. С. – 2042. 21. Уилкен Л.Р., Николов З.Л. Выделение и очистка рекомбинантных белков растительного происхождения // Биотехнология. Достижения. 2012. Т. 30. С. – 419. 22. Басаран П., Родригес-Сересо Э. Молекулярное земледелие растений : возможности и проблемы // Критический обзор биотехнологий. № 2008. Т. 28. № 3. С. 153. https://doi.org/10.1080/07388550802046624.
23. Донини М., Марусич С. Современное состояние систем производства антител на растительной основе // Биотехнология. Письмо. 2019. Т. 41. № 3. С. – 335. https://doi.org/10.1007/s10529-019-02651-z.
24. Плассон С., Мишель Р., Лиенар Д., Сен-Жор-Дюпа С., Сурруй С., де Марч Г.Г., Гомор В. Получение рекомбинантных белков в культивируемых в суспензии растительных клетках. // Методы Мол. Биол. 2009. Т. 483. С. – 145. 
25. Шиллберг С., Рейвен Н., Фишер Р., Тваймен Р. М., Ширмейер А. Молекулярное выращивание фармацевтических белков с использованием растительных суспензионных культур клеток и тканей. // Продолжение. Фарм. Декабрь. 2013. Т. 19. № 31. С. – 553.
26. Хуан Т.-К., Макдональд К. А. Биореакторные системы для получения чужеродных белков in vitro с использованием культур растительных клеток // Достижения биотехнологии. 2012. Т. 30. С. – 398. https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2011.07.016.
27. Озава К., Такайва Ф. Высокоэффективная агробактериальная трансформация культивируемых в суспензии кластеров клеток риса (Oryza sativa L.) // Наука о растениях. 2010. V. 179. № 4. С. – 333.
28. Сюй Дж., Ге Х., Долан М.К. К получению фармацевтических белков с высоким выходом с использованием суспензионных культур растительных клеток // Биотехнология. Adv. 2011. Т. 29. № 3. С. – 278.
29. Сантос Р.Б., Чандрасекар Б., Мандал М.К., Кашани Ф., Кайзер М., Оба Л., ван дер Хорн Р.А., Ширмейер А., Абраншес Р. Низкое содержание протеазы в культурах клеток стволовых клеток Medicago способствует получению рекомбинантного белка // Biotechnol. J. 2018. V. 13. № 7: e1800050. https://doi.org/10.1002/biot.201800050.
30. Пирес А. С., Роза С., Кастаньейра С., Феверейру П., Абраншес Р. Экспрессия рекомбинантного эритропоэтина человека в суспензионных культурах клеток арабидопсии, табака и лекарственного растения // Культура растительных клеток, тканей и органов. 2012. Т. 110. С. – 171. https://doi.org/10.1007/s11240-012-0141-x.
31. Сантос Р.Б., Абраншес Р., Фишер Р., Сак М., Холланд Т. Привлечение внимания к суспензионной культуре растений. // Перед. Наука о растениях. Т. 7. С.– 297. https://doi.org/10.3389/fpls.2016.00297.
32. Кирххофф Дж., Рэйвен Н., Боэс А., Робертс Дж. Л., Рассел С., Треффенфельдт У., Фишер Р., Шинкель Х., Ширмейер А., Шилберг С. Моноклональные клеточные линии табака с повышенным выходом рекомбинантных белков могут быть получены из гетерогенных клеточных суспензионных культур методом проточной сортировки // Биотехнология растений. 2012. Т. 10. С. – 936. 33. Ютрас П. В., Гуле М. – С., Лавуа П. – О., Д' Ауст М. –А., Сейнсбери Ф., Мишо Д. Чувствительность рекомбинантных белков к протеолизу в секреторном пути растительных клеток зависит от рН // Биотехнология растений. J. 2018. Т. 16. С. – 1928.
34. Фэй Л., Булафлоус А., Бенчабан М., Гоморд В., Ми– Чауд Д. Модификации белков в секреторном пути растений: современное состояние и практическое значение в молекулярной фармацевтике // Вакцины. 2005. Т. 23. С. – 770.
35. Конли А. Дж., Йоэнсуу Дж. Дж., Ричман А., Менасса Р. Стимулирующие синтез белков в организме для получения рекомбинантных белков высокого уровня очистки в растениях // Биотехнология растений. J. 2011. V. 9. С. – 419.
36. Дувади К., Чен Л., Менасса Р., Даубадель С. Идентификация, характеристика и подавление регуляции генов цистеиновой протеазы в табаке для использования в производстве рекомбинантных белков // PLoS One. 2015. V. 10: e0130556.
37. Мандал М.К., Фишер Р., Шилберг С., Ширмейер А. Биохимические свойства матриксной металлопротеиназы NtMMP1 из суспензионной клетки Nicotiana tabacum cv. BY-2 // Planta. 2010. V. 232. P. 899.
38. Гуле С., Халф М., Сейнсбери Ф., Д'Ауст М. –А., Ми– Чауд Д. Среда с пониженной активностью протеаз для гетерологичных белков, мигрирующих в39. Ютрас П. В., Д' Ауст М. – А., Кутюр М.М.-Ж., Вызина Л. П., Гуле М. С., Мишо Д., Сейнсбери Ф. Модулирование pH секреторного пути путем коэкспрессии протонных каналов может повысить стабильность рекомбинантных белков в растениях // Biotechnol. J. 2015. V. 10. P. – 1478.
40. Роберт С., Ютрас П. В., Халф М., Д'Ауст М.-А., Гоулет М.-С., Сейнсбери Ф., Мишо Д. Сопутствующие протеиновые ингибиторы для защиты рекомбинантных белков in situ в растениях // Мет. Мол. Biol. 2016. V. 1385. Стр. –115. 
41. Хашимото С. Клетки TobaccoBY-2 // Биотехнология в сельском и лесном хозяйстве / Под ред. С. Хашимото. Авторы: Нагата Т., Хасэдзава С., Инзе Д. Springer-Verlag: Берлин, Гейдельберг, 2004. https://doi.org/10.1007/978-3-662-10572-6.
42. Розов С. М., Пермякова Н. В., Дейнеко Е. В. Основные стратегии гликоинженерии растительных систем экспрессии для получения гуманизированных рекомбинантных фармацевтических белков. // Биохимия. 2018. Том 83. № 3. с. – 328.
43. Шоберер Дж., Штрассер Р. Гликотехнология растений. // Семин. Клеточная биология. 2018. Т. 80. С. 133. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2017.07.005. 44. Шрираман Р., Бардор М., Сак М., Вакеро С., Фэй Л., Фишер Р., Финнерн Р., Леруж П. Рекомбинантные антитела к ХГЧ, сохраняющиеся в эндоплазматическом ретикулуме трансформированных растений, не содержат остатков ядро-ксилозы и ядро- альфа(1,3)-фукозы // Plant. Biotechnol. J. 2004. Т. 2. С. – 279.
45. Тригуэро А., Кабрера Г., Родригес М., Сото Дж., Самора Ю., Перес М., Вормальд М.Р., Кремата Дж.А. Дифференциальное N- гликозилирование моноклональных антител, экспрессируемых в листьях тобакко с сигналом удержания эндоплазматического ретикулума и без него, по-видимому, индуцирует сходную стабильность in vivo у мышей // Растение. Biotechnol. J. 2011. V. 9. С. –1120.
46. Меркс С., Смарджиассо Н., Шомон Ф., Де По Э., Бутри М., Наварре К., 2011. Биотехнология. Инактивация генов β(1,2) ксилозилтрансферазы и α(1,3)фукозилтрансферазы в клетках Nicotiana tabacum BY2 с помощью мультиплексного CRIS- Стратегия PR/Cas9 приводит к получению гликопротеинов без специфичных для растений гликанов // Front. Наука о растениях. 2017. Т. 8. С. 403. https://doi.org/10.3389/fpls.2017.00403.
47. Ханания У., Ариэль Т., Текоа Ю., Фукс Л., Губбай Ю., Вайс М., Оз Д., Азулай Ю., Турбовский А., Форстер Ю., Шаалтиэль Ю. Создание клеточной линии табака BY2 , лишенной специфичных для растений ксилозы и фукозы, в качестве платформы для производства биотерапевтических белков // Plant Bio- technol. J. 2017. V. 15. С. – 1120.
48. Кастильо А., Гаттингер П., Грасс Дж., Джез Дж., Пабст М., Альт- Манн Ф., Горфер М., Штрассер Р., Штайнкельнер Х. Инженерия N-гликозилирования растений для биосинтеза гликопротеинов с разделенными пополам и разветвленными комплексными N- гликанами // Гликобиология. 2011. V. 21. P. – 813.
49. Колеве М.Э., Хенсон М.А., Робертс С.С. Характеристика размера агрегатов в суспензионной культуре клеток Taxus // Растительная клетка, 2010. Т. 29. № 5. С. –485. https://doi.org/10.1007/s00299-010-0837-5.
50. Очоа-Вильярреал М., Ховат С., Хонг С., Чан М.О., Джин Ю.-В., Ли Э.-К., Лоук Г.Дж. Стратегии культивирования растительных клеток для производства натуральных продуктов // BMB Респ. 2016. Т. 49. № 3. С. – 149.
51. Колеве М.Э., Хенсон М.А., Робертс С.С. Анализ размера агрегата как параметра процесса, влияющего на накопление паклитаксела в суспензионных культурах Taxus // Биотехнология. Prog. 2011. V. 27. № 5. С. – 1365. https://doi.org/10.1002/btpr.655.
52. Ли Т. Дж., Шульц Р. В., Хэнли-Боудоин Л., Томпсон У. Ф. Получение быстро пролиферирующей суспензионной культуры клеток риса и ее характеристика с помощью анализа сортировки клеток, активируемых флуоресценцией // Растительная моль. Биологическая респ. 2004. Т. 22. С. – 259. 53. Нейл М. С., Робертс С. С. Культивирование изолированных одиночных клеток из суспензий Taxus для размножения популяций превосходных клеток // Биотехнология. Лет. 2005. Т. 27. № 21. С. – 1725.
54. Гаррисон Р., Джаякумар С. Способы получения и поддержания клеточных линий растений In vitro в виде одиночных суспензионных клеток c интактными клеточными стенками // Патент US 8206983 B2. 2012.
55. Сидорчук Ю. В., Щелокова А. С., Пермякова Н. В., Дейнеко Е. В. Исследование агрегативности суспензионной культуры клеток Arabidopsis thaliana при нокаутировании гена GAUT1 // Гены и клетки. 2018. Приложение № 2. стр. – 47.
56. Стерлинг Дж. Д., Атмоджо М. А., Инвуд С. Э., Кумар Колли В. С., Куигли Х. Ф., Хан М. Г., Мохнен Д. Функциональная идентификация гомо- галактуронангалактуронозилтрансферазы, биосинтезирующей пектин арабидопсиса // Proc. Natl. Академия наук, 2006. Т. 103. № 13. С. 5236. https://doi.org/10.1073/pnas.0600120103.57. Гроут Б. В. Криоконсервирование суспензий растительных клеток // Мол. методы. Биол. 2007. Т. 368. С. – 15.
58. Мустафа Н. Р., де Винтер У., ван Ирен Ф., Верпурте Р. Инициация, рост и криоконсервация суспензионных культур растительных клеток // Нац. Протокол. 2011. V. 6. С. – 715.
59. Шмале К., Радемахер Т., Фишер Р., Хеллвиг С. Промышленное применение: крио-банкинг трансгенных клеточных культур BY-2 // J. Biotechnol. 2006. V. 124. Стр. – 302.
60. Вонгсамут Р., Доран П. М. Вспенивание и флотация клеток в суспендированных культурах растительных клеток и влияние химических антипенных средств // Биотехнология. Bioeng. 1994. V. 44. Стр. 481.
61. Киран П. М., Маклафлин П. Ф., Мэлоун Д. М. Суспензионные культуры растительных клеток: некоторые технические соображения // J. Biotechnol. 1997. V. 59. С. – 39.
62. Рейвен Н., Шиллберг С., Кирххофф Дж., Брандли Дж., Имсенг Н., Эйбл Р. Выращивание клеток в суспензии BY-2 и выработка растительных антител в одноразовых биореакторах // Одноразовые технологии в биофармацевтическом производстве / Под ред. Эйбл Р., Эйбл Д. Джон Уайли и сыновья: Хобокен, НьюДжерси. 2011. С. – 251.
63. Шиллберг С., Рейвен Н., Фишер Р., Тваймен Р.М., Ши- Эрмейер А. Комплексное молекулярное земледелие с использованием культур растительных клеток и тканей // Прикладная биоинженерия. Йошида Т. Уайли-VCH Verlag GmbH & Co., KGaA. 2017. С. – 259. https://doi.org/10.1002/9783527800599.ch9.
64. Георгиев М. И., Вебер Дж. Биореакторы для растительных клеток.: настройка аппаратного обеспечения и оптимизация внутренней среды как инструменты для более широкой коммерциализации // Биотехнологическая литература. 2014. Т. 6. № 7. С. – 1359.
65. Валдиани А., Хансен О. К., Нильсен У. Б., Йоханнсен В. К., Шариат М., Георгиев М. И., ОмШен Б., Лессард П. А., Эли С., Мориарти М., Экборг Н. А. и др. Комплексная предварительная обработка и гидролиз растительной биомассы, экспрессирующей ферменты, разрушающие клеточную стенку // Био- Energy Res. 2011. Т. 4. С. – 276.
66. Киран П. М. Проектирование биореактора для суспензионных культур растительных клеток // Проектирование многофазных биореакторов / под ред. Кабрал Дж., Мота М., Трампер Дж.: Тейлор и Фрэнсис, Лондон. 2001. С. – 391. 67. Киран П., Мэлоун Д., Маклафлин П. Влияние гидродинамических и межфазных сил на суспензионные системы растительных клеток // Влияние стресса на рост клеток и образование продуктов / под ред. Шегерль К., Крецмер Г.: Весна , Берлин, Гейдельберг. 2000. С. – 139.
68. АЛЬ-Машхадания М.К.Х., Уилкинсон С.Дж., Циммерман В.Б. Эрлифтный биореактор для биологических применений с процессами транспортировки, опосредованными микропузырьками // Химическая инженерия. 2015. Т. 137. С. – 243.
69. Эйбл Р., Эйбл Д. Разработка биореакторов, пригодных для культивирования клеток и тканей растений // Фитохимия. Rev. 2008. V. 7.
70. Медина-Боливар Ф., Крамер С. Получение рекомбинантных белков волосистыми корнями, культивируемыми в биореакторах с пластиковыми гильзами // Методы мол. Биол. 2004. Т. 267. С. – 351.
71. Шаалтиэль Ю., Баум Г., Бартфельд Д., Хашмуэли С., Лью- Кович А. Получение белков с высоким содержанием маннозы в культуре растений // Патент США 20080038232. 2008.
72. Сюй Дж., Чжан Н. На пути к коммерциализации платформы культивирования растительных клеток для биофармацевтических препаратов: текущее состояние и перспективы // Фарм. Bioprocess. 2014. Т. 2. № 6. С. – 499. 
73. Додж К. Н., Макдональд К. А., Сударшана М. Р., Баэз Дж. Получение рекомбинантного человеческого желатина в клеточных культурах риса // Ежегодное собрание AIChE. 2006.
74. Шоссеев О., Позен Ю., Гринспен Ф. Человеческий коллаген , вырабатываемый в растениях: больше, чем просто еще одна молекула // Биоинженерия. 2014. Т. 5. № 1. С. – 49. https://doi.org/10.4161/bioe.26002.
75. Чжан Д., Ванфоссен А., Пагано Р., Джонсон Дж., Паркер М., Пан С., Грей Б.Н., Хэнкок Э., Хаген Д.Дж., Лусеро Х.А., Шен Б., Лессард П.А., Эли С., Мориарти М., Экборг Н .А. и др. Комплексная предварительная обработка и гидролиз растительной биомассы, экспрессирующей ферменты, разрушающие клеточную стенку // Био- Энергетические ресурсы. 2011. Т. 4. С. – 276.
76. Сайнс М. Коммерческий целлюлозный этанол: роль ферментов, экспрессируемых растениями // Vitr. Клеточная биология. Растение. 2009. Т. 45. С. –314.
77. Гарви М., Клозе Х., Фишер Р., Ламберц С., Коммандер У. Целлюлазы для разложения биомассы: сравнение платформ экспрессии рекомбинантных целлюлаз // Тенденции Биотехнология. 2013. Т. 10. С. – 581.
78. Абдеев Р. М., Мусийчук К. А., Гольденкова И. В., Сотченков Д. В., Салехи Джузани Г. Р., Алявина А. К., Загоскина Н. В., Пирузян Е. С. Морфология и содержание фитогормонов в трансгенных растениях табака, экспрессирующих бактериальную термостабильную целлюлозу // Физиология растений. ol. 2004. V. 51. С. – 642.
79. Клозе Х., Ген М., Усейд Б., Фишер Р., Коммандер У. Модификация клеточной стенки табака путем дифференцированного воздействия рекомбинантной эндоглюканазы из Trichoderma. – P. 1033. https://doi.org/10.1111/p bi.12366.
80. Грабовский Г.А. Лизосомальная болезнь накопления 1–го типа, диагностика и лечение болезни Гоше. // Ланцет. 2008. Т. 372. № 9645. С. – 1263. 81. Росалес-Мендоса С., Телло-Олеа М.А. Клетки моркови: инновационная платформа для производства биофармацевтических препаратов. // Мол. Биотехнология. 2015. Т. 57. № 3. С. – 219. https://doi.org/10.1007/s12033-014-9837-y.
82. Уилсон С.А., Робертс С.С. Последние достижения в разработке и коммерциализации процессов культивирования растительных клеток для синтеза биомолекул // Plant Биотехнология. J. 2012. Т. 10. № 3. С. – 249.
83. Шиллберг С., Рейвен Н., Фишер Р., Тваймен Р.М., Ширмейер А. Молекулярное выращивание фармацевтических белков с использованием растительных суспензионных культур клеток и тканей. // Продолжение. Фарм. Декабрь. 2013. Т. 19. № 31. С. – 5531.
84. Фридман Б., Вадди К., Престон С., Махон Э., Катальдо Дж.Р., Макферсон Дж.М. Сравнение фармакологических свойств рекомбинантной бетаглюкоцереброзидазы с восстановлением углеводов и бета-глюкоцереброзидазы плацентарного происхождения: влияние на клиническую эффективность при лечении болезни Гоше // Кровь. 1999. Т. 93. № 9. С. – 2807.
85. Авиезер Д., Брилл-Алмон Э., Шаалтиэль Ю., Хашмуэли С., Бартфельд Д., Мизрахи С., Либерман Ю., Фриман А., Зимран А., Галун Э. Рекомбинантный человеческий фермент глюкоцереброзидаза растительного происхождения – доклинические исследования и первая фаза // PLoS One. 2009. Т. 4. № 3: e4792. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004792.
86. Шаалтиэль Ю., Бартфельд Д., Хашмуэли С., Баум Г., Брилл- Алмон Э., Галили Г., Дым О., Болдин-Адамский С. А., Силман И., Суссман Дж. Л., Футерман А. Х., Авиезер Д. Получение глюкоцереброзидазы с терминальными маннозогликанами для заместительной ферментативной терапии болезни Гоше с использованием системы растительных клеток // Биотехнология растений. 2007. Т. 5. № 5. С. – 579.
87. Шаалтиэль Ю., Гингис-Велицки С., Цабан С., Фикс Н., Те- коах Ю., Авиезер Д. Пероральное введение β-глюкокортикостероидной кислоты на растительной основе в качестве заместительной ферментной терапии при Болезнь Гоше // Биотехнология растений. J. 2015. Т. 8. P. 1033. https://doi.org/10.1111/p bi.12366.
88. Компания Protalix BioTherapeutics приступила ко второй фазе исследования с использованием PRX-112, пероральной ферментной заместительной терапии для лечения болезни Гоше // Пресса Выпущен компанией Protalix BioTherapeutics, Inc. в 2018 году. https://protalixbiotherapeutics.gcs – web.com/node/6796/pdf .
89. Компания Protalix BioTherapeutics объявляет о дополнительных положительных результатах заключительного анализа II фазы клинических испытаний OPRX-106 для лечения язвенного колита // Пресс-релиз компании Protalix BioTherapeutics, Inc., 2018. https://protalixbiotherapeutics.gcs – web.com/node/10911/pdf .
90. Текоа Ю., Шульман А., Кижнер Т., Рудерфер И., Фукс Л., Натаф Ю., Бартфельд Д., Ариэль Т., Джинджис-Велицки С., Ханания У., Шаалтиэль Ю. Крупномасштабное производство фармацевтических препаратов.- биологические белки в культуре растительных клеток – опыт Protalix // Биотехнология растений. J. 2015. Т. 13. № 8. С. 1199. https://doi.org/10.1111/p bi.12428.
91. Кижнер Т., Азулай Ю., Хайнрихсон М., Текоа Ю., Арватц Г., Шульман А., Рудерфер И., Авиезер Д., Шаалтиэль Ю. Характеристика химически модифицированной культуры растительных клеток, экспрессирующей человеческую α-галактозидазу-фермент для лечения болезни Фабри // Мол. Жене. Метаб. 2015. Т. 14. № 2. С. 259. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2014.08.002.
92. Ацмон Дж., Брилл-Алмон Э., Надри-Шей С., Черткофф Р., Алон С., Шайкевич Д., Волохов И., Хаим К.Ю., Бартфельд Д., Шульман А., Рудерфер И., Бен-Моше Т., Шиловицкий О., Сорек Х., Шаалтиэль Ю. Доклиническая и первая в мире оценка PRX-105, пегилированной рекомбинантной ацетилхолинэстеразы-R растительного происхождения человека // Токсикол. Приложение. Фармакол. 2015. Т. 287. № 3. С. 202.
93. База растительных промотеров / Режим доступа / http://ppdb.agr.gifuu.ac.jp/ppdb/cgi-bin/index.cgi.