Технология лекарственных препаратов для детей

Бесспорно, что выбор лекарственной формы имеет существенное значение для успешного проведения фармакотерапии. При этом основным критерием выбора той или иной лекарственной формы являются физиологический. Роль лекарственной формы особенно очевидна при выборе и назначении лекарств детям, так как они отличаются от взрослых анатомо-физиологическими и психологическими особенностями.
На данный момент нет единого определения что такое детская лекарственная форма. Ряд исследователей опирается на периодизацию детства по Гундобину.
Согласно классификации выделяют 6 периодов детства:
Новорожденный (неонатальный период) - от 1 до 28 суток жизни)
ранний неонатальный период – от перевязки пуповины до окончания 7-х суток жизни (не более 168 часов жизни)
поздний неонатальный период — с 8-го по 28-й день жизни новорожденного
Грудной (младенческий) возраст – от 29 суток жизни до 1 года
Ранний детский (предшкольный возраст) – от 1 года до 3 лет
Дошкольный возраст – от 3 до 6-7 лет
Младший школьный возраст – от 6-7 до 10-11 лет
Средний школьный возраст – с 11 до 14 лет
Старший школьный возраст – с 14 до 18 лет
Таким образом можно сказать, что лекарственная форма детская (ДЛФ, forma medicamenti pro infantibus) – это лекарственная форма для использования лицами не старше 18 лет.
Лекарственная форма и анатомо – физиологические особенности детского организма
Детский организм значительно отличается от взрослого рядом анатомо-физиологических особенностей, которые обуславливают отличия фармакокинетики и фармакодинамики многих лекарственных средств в организме детей и требуют особого подхода при разработке и технологии изготовления детских лекарственных форм.
1. Морфолого – анатомические особенности, влияющие на всасывание ЛВ у детей.
По причине малой мышечной массы ребенка и недостаточности периферического кровообращения, внутримышечное и подкожное введение лекарственного средства может дать непредсказуемый результат и может привести к высоким и даже токсическим концентрациям лекарственных средств в организме. Наиболее опасными в данном случае ЛВ являются сердечные гликозиды, антибиотики, противосудорожные средства. Ядовитые и сильнодействующие ЛВ назначают в крайнем случае и обязательно под наблюдением врача.
У новорожденных и грудных детей толщина рогового слоя кожи мала и имеет повышенную гидратацию, что может привести к переходу местного действия в резорбтивное и проявится в виде системных фармакологических эффектов.
Применение пероральных лекарственных форм также несет непредсказуемые последствия. Кислотность желудочного сока у детей в несколько раз ниже, чем у взрослых. В первые 10 дней жизни реакция желудочного сока слабощелочная (рН = 8,0), в первый месяц жизни - 5,8 (слабокислая) и только к 3 годам рН=1,5-2. А как известно, всасывание из желудочно-кишечного тракта определяется рН.
Нерегулярное и медленное опорожнение желудка в первые полгода жизни приводит к недостаточному пассажу ЛФ в желудочно-кишечном тракте.
Активность желудочных ферментов и низкая концентрация желчных кислот приводит к уменьшению всасывания жирорастворимых ЛВ.
Однако, у детей до 3-х лет повышенная гидратация тканей (содержание воды в организме младенца – около 75%, взрослого – около 60%), что способствует быстрому всасыванию и распределению водорастворимых веществ.
У новорожденных и младенцев учащенное дыхание, поэтому у них большую биодоступность имеют препараты, поступающие ингаляционно.
2. Морфолого – анатомические особенности, влияющие на биотрансформацию ЛВ у детей.
Недостаточное количество ферментов печени в пренатальном периоде и их низкая активность до 4-х лет, приводит к тому, что биотрансформация лекарственных веществ замедлена и они находятся в организме в неизменном виде. В дополнении к этому кровь новорожденных детей совершает полный оборот почти в 2 раза быстрее, чем кровь в организме взрослого человека, в плазме крови значительно меньше белков, они обладают меньшим сродством к лекарствам и, как следствие высокая концентрация ЛС в крови, у детей меньше жира, в нервной ткани меньше липидов, высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера. Как следствие может возникнуть усиление фармакологического эффекта ЛС и проявление токсичности.
2. Морфолого – анатомические особенности, влияющие на элиминацию ЛВ у детей.
Выведение лекарственных веществ происходит значительно медленнее из-за недостаточной функции почек (снижена клубочковая фильтрация и канальциевая секреция). Почки детей начинают функционировать на уровне почек взрослых только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарственных средств почками у грудных детей происходит медленнее, чем у детей постарше и у взрослых, что следует учитывать при подборе дозы.
Центральная нервная система у детей находится еще в стадии формирования. Поэтому у детей иное и часто непредсказуемое восприятие вкуса, цвета и запаха. Пероральный ЛП, который имеет неприятный вид, запах, да и к тому же горький вкус дети могут перенести плохо. Также боль и травма, которые могут быть вызваны парентеральным введением ЛС могут вызвать у ребенка стресс, что снизит фармакотерапевтический эффект.
Все вышеперечисленные особенности детского организма и вытекающие из этого возможные осложнения фармакотерапии позволяют разделить лекарственные средства на три группы:
показаны для детей – фенобарбитал, натрия тетраборат, викасол, натрия оксибутират, пирацетам, ампициллин, пенициллин, цефалексин, нистатин и др.
назначают для детей с осторожностью - атропин, аминазин, анальгин, эуфиллин, бутадион, дигоксин, строфантин, гентамицин, линкомицин и др.
противопоказаны для детей - соли азотной кислоты, кислота борная, анестезин, сульфаниламиды, левомицетин, тетрациклин, кофеин, налидиксовая кислота, препараты группы морфина и др.
Следовательно, данная группа ЛФ создается с учетом морфологических, метаболических, фармакокинетических и других особенностей детского организма.
Воздействие лекарственного средства на организм практически не зависит от возраста пациента. Поэтому специальных лекарственных средств для детей не существует, только существуют более подходящие лекарственные формы. В 2007 году Всемирная организация здравоохранения опубликовала «Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей» (актуальным является 4-ое издание от апреля 2013 года), призванный повысить осведомленность и ускорить деятельность, направленную на улучшение наличия и доступа к безопасным лекарствам, предназначаемым для всех детей.
Требования, предъявляемые к детским лекарственным формам
1. Для изготовления детских ЛП допустимо использовать только те субстанции и вспомогательные вещества, которые прошли полный комплекс испытаний у взрослых и разрешены к применению у взрослых
2. Особые требования к вспомогательным веществам
в качестве вспомогательных веществ могут быть использованы индифферентные, преимущественно натуральные продукты, разрешённые к применению в медицинской практике;
содержание вспомогательных веществ должно быть минимальным
3. Точность дозирования лекарственных веществ зависит от возраста
Дозы для детей определяют в процессе клинических испытаний препарата и указываются в рецептурных справочниках, инструкциях по применению лекарственных препаратов, типовых клинико-фармакологических статьях (особенно это касается ЛП, содержащих сильнодействующие и ядовитые вещества). Для лекарственных препаратов, не содержащих сильнодействующие и ядовитые вещества, можно использовать несколько методов для расчета адекватной дозы для ребенка: согласно таблицам Государственной фармакопеи 10 издания (устарели) исходя из возраста ребенка, по правилу Кларка с учетом массы тела или с использованием дозис-фактора, учитывающим и возраст, и массу тела ребенка. Общий недостаток данных методов – склонность к преуменьшению дозы по сравнению с необходимой. Некоторые современные клинические рекомендации рекомендуют производить расчет дозы на единицу площади тела ребенка в см2. Одним из таких способов является метод Ивади - Дирнера, учитывающий соотношение массы и площади тела ребенка.
4. Удобство применения – способ применения ЛФ должен быть как можно более простым, т.е физиологически естественным и в меньшей степени травмировать психику ребенка
Максимальное использование пероральных лекарственных форм – детям 3 - 4 лет нежелательно назначение твердых лекарственных форм (таблеток, капсул, драже, порошков), рациональней и безопасней применять жидкие лекарственные формы (растворы, суспензии, сиропы).
Перспективными являются твердые лекарственные формы, из которых можно приготовить производную жидкую ЛФ: «сухие микстуры» в виде порошков и гранул, «шипучие таблетки».
Детям младшего школьного возраста кроме жидких ЛФ можно применять некоторые мягкие ЛФ (пастилки, желе), таблетки (подъязычные, защечные, жевательные).
Детям старшего возраста назначают все вышеперечисленные лекарственные формы, а также мягкие и твердые желатиновые капсулы, спансулы, кишечнорастворимые таблектки и др.
В условиях стационара - преимущественное использование ингаляционных лекарственных форм
Более широкое использование ректальных лекарственных форм (суппозитории, микроклизмы, ректиоли, капсулы)
5. Особые требования к упаковке
Достаточно большое влияние на биофармацевтические параметры ЛС и эмоциональное воздействие на пациентов оказывает упаковка лекарственного средства (фармацевтическая упаковка является фактором, влияющим на биодоступность).
Упаковка должна соответствовать следующим требованиям:
в течение периода срока годности надежно защищать ЛС от возможного воздействия внешних факторов;
соответствовать назначению, быть удобной и простой в обращении. Для жидких лекарственных форм должно быть средство дозирования (мерная ложка, стаканчик, пипетка, капельница, дозирующая насадка). Например, если это аэрозольный контейнер, он должен обеспечивать выброс необходимого количества ЛС в заданное время. При этом желательно ЛС должно комплектоваться спейсером (как известно, многие аэрозоли необходимо применять «на вдохе». Дети не всегда способны синхронизировать нажатие на баллон с вдохом. ЛС распыляется в спейсер, позволяющий детям постепенно его вдохнуть). Упаковка для многоразового использования должна иметь защитное устройство, недоступное для открывания детям до 5 лет.
Рисунок 1 – Применение спейсерабыть небьющейся, способной выдержать различные напряжения и удары в процессе транспортировки, являясь механической защитой содержимого от разрушающих воздействий
быть носителем научной и эстетической информации. Упаковка ДЛФ должна быть цветной, по возможности содержать изображения зверей или мультипликационных героев, чтобы не вызывать у детей неприятных зрительных ощущений. В тоже время упаковка ЛП не должна напоминать упаковку кондитерских изделий.
Рисунок 2 – Пример упаковки сиропа бромгексина корригированного (абрикосовый вкус) для детей с изображением мультипликационного слоника
Особенности технологии изготовления детских лекарственных форм в аптеке (экстемпоральные лекарственные препараты)
ЛФ, предназначенные для лечения новорожденных и детей до 1 года, готовятся в асептических условиях (в асептическом блоке) по правилам изготовления лекарственных форм, установленных правилами Приказ Минздрава России от 26.10.2015 №751н. Подготовка помещений, оборудования, воздуха, одежды и персонала проводится согласно приказу Минздрава РФ от 21.10.1997 №309. Данные условия необходимы в силу того, что детский организм, в силу несовершенства ряда систем и биохимических процессов, например, иммунной системы очень чувствителен к микроорганизмам, которые могут находится в лекарственном препарате.
В зависимости от природы лекарственных средств, входящих в их состав, и технологического процесса изготовления, ЛФ, предназначенные для лечения новорожденных и детей до 1 года делятся на две группы:
растворы, которые стерилизуются в конечной упаковке:
растворы, изготавливаемые в асептических условиях на стерильном растворителе без последующей термической стерилизации;
В соответствии с требованиями к режимам стерилизации, указанными в таблице №3 приложения №15 к Приказу Минздрава России №751н, стерилизуются следующие лекарственные формы, предназначенные для применения у новорожденных и детей до 1 года:
растворы для внутреннего и наружного применения, изготовленные на воде очищенной;
масла для наружного применения;
термостойкие порошки (ксероформ).
Порошки готовят в асептических условиях. Термостабильные вещества (натрия хлорид, цинка оксид, белую глину, тальк, ксероформ и др.) предварительно стерилизуют, засыпав во флаконы вместимостью 10 мл, горячим воздухом при 180°С - 30 минут, затем укупоривают под обкатку в асептических условиях. Субстанции веществ, которые не выдерживают термической стерилизации должны быть особого качества, т.е. с особой регламентацией микробиологической чистоты. В качестве корригентов вкуса в экстемпоральных порошках используют сахар или глюкозу, но в порошках с эуфиллином не допускается замена сахара на глюкозу, так как образуется фармацевтическая несовместимость (порошок отсыревает).
Ввиду достаточно маленьких прописываемых доз лекарственных веществ в порошках при изготовлении могут возникнуть проблемы с точностью отвешивания субстанций. Чтобы избежать неточностей можно использовать заранее приготовленные и простерилизованные «педиатрические» тритурации – смеси лекарственных веществ с глюкозой, сахаром или молочным сахаром в соотношении 1:10, 1:100 или 1:1000.
Технология инъекционных растворов и глазных капель не отличается от
приготовления данных ЛФ для взрослых.
Водные растворы для внутреннего и наружного применения готовят массообъемным способом. Добавление стабилизаторов или консервантов в растворы для внутреннего применения не допускается (исключение - 0,5% раствор новокаина, который стабилизируют 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной, так как без стабилизации новокаин разлагается при стерилизации). Нельзя использовать концентрированные растворы (за исключением раствора кальция хлорида, расплывающегося на воздухе при отвешивании).
Оптимальным объемом для изготовления одного раствора для приема внутрь считается 10-15 мл, достаточный для индивидуального одноразового применения. Для стационаров детских отделений медицинских организаций могут изготавливаться растворы большим объемом (до 200 мл), но при условии одномоментного использования несколькими детьми. Растворы для новорожденных и детей первого года жизни отпускаются в объеме не более 100 мл. При этом оптимальным объемом считается 30-50 мл.
После изготовления растворы фильтруют, разливают во флаконы, укупоривают под обкатку и стерилизуют насыщенным паром при 120°С – 8 минут (срок годности таких растворов - 30 суток): растворы глюкозы для внутреннего применения 5%, 10%, 25%; раствор димедрола 0,02% по 10 мл; раствор калия иодида 0,5% по 20 мл, раствор кальция хлорида 3%, раствор дибазола 0,01% и др.
Стерилизация текучим паром при 100°С – 30 минут допускается только в том случае, если в действующей НД этот метод указан как единственно возможный. Например, раствор кислоты аскорбиновой 1% и раствор кислоты аскорбиновой 1% с глюкозой, которые готовят на воде очищенной свежепрокипяченой. При фасовке флаконы заполняют доверху, чтобы уменьшить количество кислорода в ЛФ.
Растворы, не выдерживающие термической стерилизации, готовят в асептических условиях с использованием стерильной воды очищенной.
По причине нестабильности в виде растворов не могут быть приготовлены для детей водные растворы ацетазоламида, ламотриджина, аллопуринола, леводопы, амиодарона, левофлоксацина, амлодипина, мексилетрина, азатиоприна, нифедипина, омепразола, каптоприла, пропилтиоурацила, клоназепама, пиразинамида, рифампицина, спиронолактона.
Микстуры готовят в асептических условиях с использованием стерильной воды очищенной или растворов веществ, выдерживающих термическую стерилизацию. Вещества, не выдерживающие стерилизацию, добавляют в асептических условиях к стерильной воде очищенной или стерильному раствору. Интервал времени между началом изготовления микстуры и стерилизацией не должен превышать 3 часов.
Эмульсии готовят в асептических условиях, фасуют по 10-15 г, укупоривают под обкатку и стерилизуют при 119-121°С 10-15 мин.
Для фасовки жидких ЛФ используют бутылки из стекла марки НС-2 вместимостью 50-200 мл и флаконы из стекла марок НС-1 и АБ-1 вместимостью 10-20 мл, укупоренные резиновыми пробками и металлическими колпачками под обкатку.
Растворы для наружного применения готовят в асептических условиях, на стерильной очищенной воде (растворы колларгола 2%, калия перманганата 5%, перекиси водорода 3%), разливают в стерильные флаконы и укупоривают. Раствор перекиси водорода – полиэтиленовыми пробками и завинчиваемыми крышками. Раствор натрия тетрабората 10% в глицерине, раствор этакридина лактата 0,1%, раствор фурацилина 0,02% в изотоническом растворе натрия хлорида стерилизуют при 120оС – 8 минут.
Масла для наружного применения (персиковое, оливковое, подсолнечное, вазелиновое и др.) стерилизуют в бутылках вместимостью 50 мл горячим воздухом при 180°С - 30 минут, затем в асептических условиях укупоривают пробками из резины марки ИР-21 (силиконовый каучук бежевого цвета) и металлическими колпачками под обкатку.
Использовать пробки из резины марки 25П не рекомендуется, т.к. они содержат краситель красного цвета, который хорошо переходит в масла и оказывает раздражающее действие на кожу ребенка.
Мази и суппозитории готовят в асептических условиях по общим правилам. Стерилизуют лишь основу. Согласно требованиям ОФС 1.4.1.0013.15 «Суппозитории» масса суппозитория для детей должна быть в диапазоне 0,5 – 1,5 г, максимальный диаметр – 1,5 см. В качестве основы можно использовать масло какао или твердый жир типа А.
Из-за особенностей детской кожи запрещено для детей до 3-х лет применять мази содержащие метилсалицилат, капсаицин, камфору, ментол, хлороформ.
Сотрудниками Санкт-Петербургского химико-фармацевтического университета (Синева Т.Д и др.) на основании анализа картотеки экстемпоральной детской рецептуры составлена база данных «Несовместимые сочетания в лекарственных формах для детей» («Несовместимость») и компьютерная программа-оболочка «LekNes» для работы с базой. В случае несовместимого сочетания веществ в прописи, можно отпускать ЛВ и растворитель отдельно с указанием смешения их непосредственно перед применением.
Приказ №751н регламентирует маркировать детские ЛФ, помимо основной этикетки, особенной предупредительной надписью, наклеиваемую на изготовленные лекарственные препараты: надпись "Детское" или «Для новорожденных», выполненная на зеленом фоне белым шрифтом.
Рисунок 3 – Специальные сигнальные надписи для детских ЛФ
Качество изготовленных лекарственных форм, предназначенных для лечения новорожденных и детей до 1 года определяется согласно методам контроля качества, установленными фармакопейной статьей, общей фармакопейной статьей, в случае отсутствия ФС и ОФС - документа в области контроля качества.
В случае отсутствия методов контроля качества данными нормативными документами, изготовление ЛФ, предназначенных для применения у новорожденных и детей до 1 года, осуществляется под наблюдением провизора-аналитика или провизора, выполняющего контрольные функции при изготовлении и отпуске лекарственных препаратов.
Контроль качества ЛФ для новорожденных и детей до 1 года в аптеке имеет некоторые особенности:
Органолептический контроль – ЛФ для детей выборочно проверяются на вкус;
Физический контроль - в количестве не менее трех упаковок каждой серии;
Полный химический контроль (качественный и количественный анализ) – все ЛФ для лечения новорожденных и детей до 1 года, для других возрастных групп детей – проводят химический контроль не менее трех лекарственных форм при работе в одну смену с учетом различных видов лекарственных форм.
Алгоритм изготовления лекарственных препаратов для внутреннего применения для новорожденных и детей первого года жизни:
1. Провести фармацевтическую экспертизу рецепта по технологическим разделам.
Проверить совместимость ингредиентов.
Проверить является ли пропись официнальной, т.е. имеется ли данный состав в соответствующем нормативном документе (приказ Минздрава России от 26.10.2015 № 751н)
Проверить соответствие выписанной в прописи рецепта массы вещества НЕО для одного рецепта рецепту (если имеется)
2. Выбрать оптимальный вариант технологии с учетом лекарственной формы и физико-химических свойств компонентов, входящих в состав лекарственного препарата, при этом учесть следующие особенности:
Режим стерилизации лекарственного препарата (приказ Минздрава России от 26.10.2015 № 751н, приложение №15).
При отсутствии данных в таблице лекарственный препарат готовят в асептических условиях из заранее простерилизованных компонентов.
Растворы для внутреннего употребления готовят без стабилизаторов и консервантов (кроме раствора новокаина 0,5%)
3. Провести расчеты и заполнить обратную сторону ППК
Рассчитать общий объем/массу лекарственного препарата.
Рассчитать количества компонентов лекарственного препарата
Заполнить обратную сторону паспорта письменного контроля.
4. Провести подготовительные мероприятия
Подготовить рабочее место в соответствии с «Инструкцией по санитарному режиму аптек». Лекарственные препараты для детей первого года жизни изготавливать в асептических условиях.
Выбрать весы в зависимости от взвешиваемой массы.
Выбрать посуду и вспомогательный материал для изготовления
лекарственного препарата (ступки, фарфоровые чашки, подставки, стеклянные воронки, мерные цилиндры, пипетки, бумажные фильтры, вату).
Выбрать упаковку для лекарственного препарата с учетом общего объема/массы и физико-химических свойств компонентов
Подобрать и оформить основную и соответствующие предупредительные (дополнительные) этикетки.
Для лекарственных препаратов, содержащих вещества, подлежащие ПКУ, подготовить вспомогательные материалы для опечатывания ЛФ (сургуч, нить для обвязки упаковки, сигнатуру).
5. Выполнить изготовление лекарственного препарата с использованием оптимального варианта технологии (пункт 2 алгоритма)
6. Провести оформление
Флакон опечатать (при наличии веществ, подлежащих предметно-количественном учету).
Наклеить основную этикетку с предупредительными надписями «Хранить в недоступном для детей месте», «Детское» («Для новорожденных») и дополнительные этикетки «Стерильно», «Приготовлено асептически», «Хранить в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте», «Обращаться с осторожность» (при необходимости). Наклеить рецептурный номер!
7. Оценить качество лекарственного препарата (показатели выбираются в зависимости от вида лекарственной формы)
Органолептический контроль – цвет, запах, однородность смешивания, отсутствие механических включений. Лекарственные формы, предназначенные для употребления
внутрь, проверяются на вкус.
Письменный контроль – заполнить ППК в порядке технологии изготовления на латинском языке, указать количества ингредиентов, вспомогательных веществ, введенных дополнительно, общий объем/массу, развеску и количество доз.
Полный химический контроль.
Физический контроль – проверить общий объем/массу и массу отдельных доз (выборочно – не менее 3 % от количества лекарственных форм, изготовленных за день).
Контроль при отпуске – проверить соответствие упаковки свойствам веществ, правильность оформления, выписывания сигнатуры (в случае необходимости), соответствие фамилии больного и номера рецепта, этикетке, упаковке, квитанции, сигнатуре; наличие номера препарата на упаковке.
Обеспечить хранение и соблюдение срока годности - срок и особые условия хранения указаны в приказе Минздрава России от 26.10.2015 № 751н (приложение 15, таблица №3)
Особенности технологии изготовления детских лекарственных форм на фармацевтическом производстве (готовые лекарственные препараты)
Также, как и в аптеке, все детские лекарственный формы должны изготавливаться в условиях строгой асептики.
При разработке таблеток и драже следует стремиться к обтекаемой двояковыпуклой форме, удобной для проглатывания и наименьшему диаметру (3-5 мм).
Перспективным являются выпуск ЛП в виде «педиадоз» - препаратов в виде доз, предназначенных для однократного приема. В этом случае лекарство используется за один раз, что обеспечивает точность дозирования и обеспечивает отсутствие микробной контаминации.
В состав местных ЛС для детей не следует вводить вещества, вызывающие сухость кожи и ее шелушение. Предпочтительными лекарственными формами являются присыпки, эмульсии, растворы, аэрозоли, мази. Упаковка данных ЛФ должна позволять наносить их на кожу без прикосновения к ней руками.
Назальные лекарственный формы (капли, спреи) должны иметь нейтральные органолептические показатели.
Офтальмологические капли для детей должны иметь меньшую концентрацию ЛВ, чем для взрослых, и не раздражать слизистую оболочку.
Высокая биодоступность с оптимальным фармакологическим эффектом достигается не только качеством фармацевтической субстанции, но и адекватным, относительно возраста ребенка, подбором вспомогательных веществ. С учетом того, что так или иначе все вспомогательные вещества являются химическими соединениями и могут быть источником аллергической реакции, при разработке детской лекарственной формы отдают предпочтение полезным, безвредным или индифферентным веществам, преимущественно натуральным и очищенным от сопутствующих веществ ингредиентам, разрешенным к применению в детской практике.
Вспомогательные вещества в технологии детских лекарственных форм решают несколько задач:
придают лекарственной форме благоприятные органолептические показатели
влияют на стабильность при изготовлении и хранении
могут изменять биофармацевтические параметры и фармакологические эффекты действующих веществ
В составе детских ЛП должно содержаться минимальное количество вспомогательных веществ. Подбор ВВ должен быть обоснован и для их рационального выбора нужно учитывать возможное влияние на органы и системы детского организма.
Вспомогательные вещества для производства лекарственных препаратов принято делить на следующие группы:
формообразователи: основы для лекарственных форм с упруго-вязко-пластичной средой (мази, суппозитории), дисперсионные среды (микстуры, жидкие лекарственные формы для наружного применения), наполнители для твердых лекарственных форм (порошки, таблетки);
стабилизаторы: структурообразователи термодинамических свойств гетерогенных систем (суспензии, эмульсии), ингибиторы химических процессов (антиоксиданты), вещества, предотвращающие микробную контаминацию (консерванты);
активаторы всасывания/пролонгаторы;
регуляторы осмотических свойств;
корригенты (вкуса, запаха, цвета).
Требования предъявляемые к качеству ВВ для детских лекарственных форм не отличаются от требований для ВВ для взрослых ЛФ: отсутствие влияния на фармакологический эффект и стабильность лекарственного препарата, неканцерогенность, лимитированная микробиологическая чистота, стабильность (при производстве, транспортировании, хранении и применении), устойчивость к внешним факторам (к свету, температуре, химическим реакциям), отсутствие взаимодействий с другими фармацевтическими субстанциями и вспомогательными веществами, входящими в состав препарата, способность легко распределяться в ЛФ и легко дозироваться, иметь методики качественного и количественного анализа.
В лекарственные средства для детей первого года жизни не допускается вводить красители, стабилизаторы и консерванты.
Во многом применение ЛС у детей неприятным вкусом, цветом или запахом вызывает трудности. Для решения этой проблемы используют вспомогательные вещества – корригенты.
Корригенты делятся на следующие группы:
вещества, исправляющие вкус
вещества, исправляющие запах
вещества, исправляющие цвет
Учитывая сложное восприятия вкуса в принципе, подбор корригентов для ЛС, обладающих соленым, горьким и кислым вкусом или их сочетаниями, является сложной задачей. Также необходимо учитывать тот факт, что корригенты могут влиять на биодоступность (вспомогательные вещества как биофармацевтический фактор), стабильность и фармакологическую активность действующих веществ. Например, сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают всасывание сульфаниламидов и антибиотиков из корригируемых ими лекарственных форм.
В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества обычно в виде растворов, сиропов и экстрактов. Самыми распространенными сиропами являются вишневый, малиновый, сахарный, солодковый; подсластителями - сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин.
Однако ряд исследований доказывает, что при добавлении сахарных сиропов в качестве корригентов может снизить растворимость ряда лекарственных веществ (антибиотиков, кальция хлорида, изониазида), что повлияет на их фармакологическую активность.
Использование больших количеств сахарозы, может привести к изменению всасывания лекарственных препаратов, снижению фармакологической активности и даже к увеличению их токсичности. Например, к снижению диуретического эффекта калия ацетата, к увеличению раздражающего действия кислоты глютаминовой на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и к повышению токсичности нитрофуранов.
Наиболее перспективным является сорбит (сорбитол) – шестиатомный спирт. Образуя вязкие растворы, он стабилизирует многие фармацевтические субстанции.
Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют агар-агар, агароиды, патока, альгинаты, пектины – природные высокомолекулярные соединения, макромолекулы которых изолируют вкусовые рецепторы языка от молекул действующих веществ.
Для коррекции запаха лекарственных препаратов используют эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.
Для изменения цвета детских лекарственных форм используют натуральные красители в концентрации, не превышающей 0,0001 – 0,001%.
Для окрашивания лекарственных препаратов разрешены цветные сахара (руберозум, флаворозум, церулезум), титана диоксид, индигокармин, желтый водорастворимый КФ6001 и др. Для применения в Российской Федерации запрещены следующие красители: амарант, тартразин, эритрозин.
Применение консервантов оправдано только тогда, когда технологическими способами и приемами невозможно добиться отсутствия микробной контаминации и когда установлена их полная индифферентность. В качестве консервантов при производстве детских лекарственных форм запрещено применение: фенолы, спирты, соли тяжелых металлов, антибиотики, в виду того, что они все обладают мутагенными свойствами.
Предпочтительным консервантом для педиатрических препаратов считают сорбиновую кислоту – она имеет простую структуру, не токсична, может использоваться как субстрат в биохимических процессах.
Для повышения устойчивости гетерогенных систем (эмульсии, суспензии) применяют желатозу и декстрин. Не рекомендуется использовать синтетические поверхностно-активные вещества, например спены и твины, особенно в ЛФ для детей первого года жизни.
Таким образом к детским лекарственным формам относятся готовые и экстемпоральные лекарственные средства в соответствующей дозировке, имеющие скорректированные органолептические показатели, необходимую фармакологическую эффективность и удобную для применения упаковку. Они должны быть удобными в применении именно детям, то есть максимально обеспечивать терапевтический эффект, одновременно обладая минимальными побочными эффектами, при этом не травмировать психику ребенка при введении, имея соответствующие органолептические характеристики.
Список литературы
Приказ Минздрава России от 26.10.2015 №751н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность» (Зарегистрировано в Минюсте России 21.04.2016 N 41897)
Приказ Минздрава РФ от 21.10.1997 №309 (ред. от 24.04.2003) «Об утверждении Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)»
Охотникова, В.Ф. Детские лекарственные формы / В.Ф. Охотникова, Н.А. Малышева, М.М. Астраханова, Н.И. Сидельников // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2016. - №4. – С.3-5.
Куликов, Ю. А. Фармацевтический энциклопедический словарь / Ю. А. Куликов, А. И. Сливкин, Т. Г. Афанасьева. - Москва: Веданта, 2015. - 351 с.
Кирилочев, О. О. Клинико-диагностические особенности и возможности контроля лекарственной терапии бронхиальной астмы у детей : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.01.08, 14.03.06 / Кирилочев Олег Олегович; [Место защиты: Астрахан. гос. мед. акад.]. - Астрахань, 2010. - 23 с.
Михайлова О.А., Дроздов В.Н., Лазарева Н.Б., Ших Е.В. Проблемы дозирования лекарственных средств у детей: известные факты и нерешенные вопросы // Вопросы современной педиатрии. – 2018. – Том 17, №4. – С.350-355.
Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/93143/EMLc_4_rus.pdf;jsessionid=20FE6546DB9B2E1F8249F5A403130A94?sequence=5 (Дата обращения: 20.05.2019 г.)
Синева Т.Д. Особенности педиатрической фармации / Т.Д. Синева // Фармация. – 2013. - №3. – С.9-11.
Кузнецов А.В., Кузнецов А.А. Корригенты вкуса в производстве лекарственных препаратов / А.В. Кузнецов, А.А. Кузнецов // Фармация. - 2011. - № 2. - С. 53-56.
Синева Т.Д., Фролова Н.Ю. Фармакологические аспекты применения сорбита в качестве вспомогательного вещества в лекарственных препаратах для детей / Т.Д. Синева, Н.Ю. Фролова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2007. - № 2. - С. 17-21.
Государственная фармакопея Российской Федерации ΧIV издания [Электронный ресурс]: в 4-х т. – М., 2018. – т. 2. – Режим доступа : http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_2/HTML/index.html