"Опиоидные анальгетики. Биохимические механизмы формирования пристрастия к опиоидным анальгетикам"

Эссе на тему «Опиоидные анальгетики. Биохимические механизмы формирования пристрастия к опиоидным анальгетикам»
Автор –
Клиника наркоманий опиоидными анальгетиками представлена в виде четырех основных синдромов: патологическое влечение к употреблению опиатов, психическая зависимость, физическая зависимость и толерантность к наркотику (рисунок 1).

Рисунок – Основные компоненты опийной наркомании
Психическая зависимость характеризуется патологическим стремлением постоянно или периодически принимать наркотик. Она развивается во всех случаях систематического приема, но иногда может возникнуть уже после первого раза. Больной стремится принимать наркотик, чтобы испытать приятные ощущения или снять явления дискомфорта.
Каждый эпизод искусственно вызванного состояния комфорта способствует формированию патологической системы достижения этого состояния, так называемой «системы подкрепления или вознаграждения». Функция этой системы имеет целью прием очередной - подкрепляющей порции вещества для достижения психологического и физического комфорта. Медиаторами патологической системы подкрепления выступают дофамин, норадреналин, серотонин, эндогенные опиоиды.
Центральное звено этой системы – дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки и проекции этих нейронов в прилежащее ядро и в префронтальную кору. В регуляции функциональной активности дофаминергической мезолимбической системы вознаграждения принимают участие опиоидные рецепторы всех трех типов.
Молекулярный механизм сводится к следующему: - и -опиоиды опосредованно активируют дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки – посредством блокирования тормозных ГАМК-интернейронов. При этом усиливается базальная секреция дофамина, и активируется система вознаграждения. -рецепторы тормозят экзоцитоз дофамина в прилежащем ядре (пресинаптическое торможение). Подавление выброса дофамина в прилежащее ядро сопровождается развитием синдрома отмены (дисфория, тревожность и др.)
При часто повторяющемся введении в терапевтических дозах морфина или его аналогов происходит постепенная потеря эффективности, т. е. развивается толерантность - состояние адаптации к наркотикам, проявляющееся постоянным снижением реакции на прием обычных доз.
В процессе развития болезни происходит рост толерантности, когда организм наркомана может переносить дозы наркотика, превышающие в несколько раз терапевтические и даже смертельные. Повышение толерантности ведет к увеличению доз и частоты приема наркотиков. На определенном этапе болезни толерантность достигает максимума и остается длительное время постоянной.
Механизм развития толерантности представляет собой истинную клеточную адаптивную реакцию, которая обусловлена модификацией клеточных мембран, рецепторов, ферментов и изменениями системы вторичных посредников, связанных с током Са2+, ингибированием аденилатциклазы и синтезом G-белков. Хроническое воздействие и толерантность к действию опиоидов сопровождаются увеличением концентрации Са2+ внутри клетки в отличие от эффекта однократного введения, когда часто уровень ионов кальция снижается. Эффект, видимо, связан с изменением способности рецептора соединяться с G-белками, повышением уровня G-белков и иррегуляцией системы цАМФ.
Оптимальное функционирование нейрона определяется физико-химическим состоянием мембран, их ионных каналов, связанных с ними рецепторов и ферментов. Повторный приём наркотиков и токсичных веществ увеличивает вязкость мембран клеток, в том числе - нейронов. Возрастает ригидность мембран, что связано с накоплением в мембранах избытка холестерина, а также пальмитиновой и других высших жирных кислот. Повышение плотности биомембран увеличивает их устойчивость (толерантность) к действию психоактивных веществ. Возрастание жёсткости мембран препятствует подвижности в них рецепторов, что делает их менее доступными для нейромедиаторов системы подкрепления при отсутствии психоактивного вещества.
С развитием толерантности формируется и физическая зависимость, при которой становится необходимым продолжение введения вещества для предупреждения возникновения характерного синдрома отмены или абстиненции.
Физическая зависимость - состояние перестройки всех функций организма в ответ на хроническое употребление наркотиков, проявляющееся грубыми психическими и соматическими нарушениями при прекращении действия наркотика. На стадии физической зависимости организм уже адаптирован к наличию в нем определенного уровня психоактивного вещества. В связи с этим при снижении его концентрации или прекращении поступления в организм развивается абстинентный синдром.
Наличие определённых уровней медиаторов «системы подкрепления» (дофамин и другие катехоламины), вызванных принятием наркотика, обеспечивают состояние комфорта (физическая зависимость). Абстинентный синдром возникает после отнятия наркотика и связан с постепенным истощением запасов нейромедиаторов «системы подкрепления».
Острая фаза абстиненции продолжается 7-10 дней: через 8-10 ч после начала - слезотечение, зевота, ринорея, потоотделение; через 36-48 ч - беспокойный сон, слабость, озноб, «гусиная» кожа, тошнота, рвота, мышечные боли, непроизвольные движения, одышка, гипертермия, гипертензия, диарея. Формируется потребность повторно стимулировать организм приемом наркотика, развивается физическая зависимость, происходит увеличение дофамина в тканях мозга. При повышении содержания дофамина крови в 2 раза по сравнению с нормой сопровождается развитием тяжелой картины абстинентного синдрома, в 3 раза – приводит к острому психозу и расстройствам жизнедеятельности организма.
По мере прогрессирования болезни возникает затянутая фаза абстинеции (26-30 недель): изменение психики (раздражительность, вялость, потеря чувства долга и собственного достоинства), потеря аппетита, расстройства кожной чувствительности, потоотделение и др. вегетативные расстройства.
Это усугубляет течение синдрома и требует немедленного введения в организм психоактивного вещества. Кроме того, причина абстиненции заключается в сниженном содержании энкефалинов и эндорфинов в головном мозге. Внезапная отмена морфина приводит к дефициту эндогенных энкефалинов, не компенсированному введением экзогенных энкефалинов, нарушению баланса медиаторных (серотонинергической, холинергическо и ГАМК-ергической) и других регуляторных систем. Было показано, что опиоидные агонисты уменьшают экспрессию мРНК проэнкефалинов.
Со временем возникает синдром сниженной толерантности к психоактивному веществу, что проявляется тем, что потребление этого вещества становится более редким, но обязательным; доза вещества уменьшается; потребление его уже не сопровождается устранением дискомфорта и развитием эйфории. Оно лишь позволяет избежать абстинентного синдрома или уменьшить тяжесть его течения.
Список литературы
Годован В. В. Фармакология в рисунках и схемах / В. В. Годован ; под ред. В. И. Кресюна. – Винница: Нова Книга, 2017. - 464 с.: ил.
Дроговоз С. М. Побочное действие лекарств: учебник-справочник // С. М. Дроговоз, А. П. Гудзенко, Я. А. Бутко, В. В. Дроговоз. - Х.:«СИМ», 2010. -480 с.
Павленко, В. П. Патогенетические механизмы алкогольной и опийной зависимости как основа ее объективной диагностики и контроля лечения : автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.03.03, 14.03.06 / Павленко Валерий Петрович; [Место защиты: Воен.-мед. акад. им. С.М. Кирова]. - Санкт-Петербург, 2010. - 43 с.
Патофизиология : учебник : в 2 т. / П.Ф. Литвицкий. - 5-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - Т. 1. - 624 с.
Гавенко В. Л. Наркология: Учебное пособие // В. Л. Гавенко [и др.] — Ростов н/Д: Феникс, 2003. — 288 с. (Серия «Учебники»)
Лелевич В. В. Нейромедиаторные механизмы опиатной наркомании (обзор литературы) // В. В. Лелевич, М. Н. Курбат, С. В. Лелевич / Журнал ГрГМУ. – 2006. - №3. – с. 12-15.
Мещеряков А. Ф., Судаков С. К. Центральные механизмы формирования морфиновой зависимости // А. Ф. Мещеряков, С. К. Судаков / Вопросы наркологии. – 1991. – №2. – С. 33-39.
Таганович А. Д. Патологическая биохимия / Таганович А. Д., Олецкий Э. И., Котович И. Л./ Под общей редакцией Тагановича А. Д. — М.: Издательство БИНОМ, 2013. — 448 с.
Внуков В. В. Молекулярные и клеточные механизмы опийной наркомании // В. В. Внуков [и др.] / Журнал фундаментальной биологии и медицины. – 2013.– №3. –С. 4 - 12.
Вальдман, А. В. Нейрофармакология наркотических анальгетиков / Акад. мед. наук СССР. - Ленинград : Медицина. Ленингр. отд-ние, 1972. - 223 с.