Грипп: новые методы профилактики и лечения

Респираторные инфекции

Грипп: Новые методы профилактикии лечения

John J. Treanor, MD, Universityof Rochester, Rochester, NY, William P. Glezen, MD, Baylor College of Medicine,Houston, and Keith S. Reisinger, MD, MPH, Primary Physicians Research, Pittsburgh

Infect Med 19(2):66-71, 2002. ©2002 Cliggott Publishing, Division of SCP Communications

Краткое содержание и введение

Краткое содержание

Все более и более тяжелые эпидемии гриппа в Соединенных Штатах и перенос вируса гриппа различными видамиптиц создают реальную возможность пандемий в будущем. Однако, появление  живойвакцины против гриппа и  neuraminidase inhibitors, нового класса антивирусныхпрепаратов, улучшил наши возможности в профилактике и лечении гриппа. Раннеедиагностирование гриппа важно, так как лечение должно быть начато как можнораньше, чтобы быть эффективным.

Введение

Грипп – заболевание,которое не вызывает постоянного иммунитета, поэтому профилактика требует неменьшего внимания,  чем раннее диагностирование и лечение. Перспективыуменьшения силы будущих эпидемий связаны с появлением доступной живой вакцины инового класса антивирусных препаратов, neuraminidase inhibitors (NAIs). Внастоящее время доступные вакцины могут уменьшать осложнения у детей ивзрослых. Новая живая ослабленная вакцина может еще сильнее уменьшатьзаболеваемость у детей или при высоком риске заражения. NAIsобеспечивают эффективное и хорошо переносимое лечение гриппа А и B ипредотвращают вторичные осложнения. Внимание к эпидемическим закономерностям  и клиническим признакам в различных возрастных группах - ключ к раннемувмешательству.

В этой статье мы рассматриваемхарактеристики вируса гриппа, основы диагностирования и роли вакцин гриппа иантивирусных агентов в профилактике и лечении гриппа.

Характерные особенности  вирусагриппа

Механизм заражения вирусом

Как показано на Илл.1, вирусгриппа содержит 2 важных поверхностных белка, hemagglutinin (НА) иneuraminidase (NA). Заражение начинается, когда молекула ХА присоединяется кбогатым сиаловой кислотой гликопротеинам на поверхности клетки, облегчая вход вклетку посредством эндоцитоза. [1] НА также индуцирует сплавление  мембраныклетки и липидной оболочкой (капсида) вирусагриппа, позволяя содержимому капсида проникнуть в цитоплазму клетки. Синтезированныйв клетке вирусный геном движется обратно, к поверхности клетки. Там он покидаетклетку в новом капсиде, образованном из мембраны клетки, но этому должнопредшествовать отшнуровывание будущего капсида от поверхностныхгликопротеиновых рецепторов, которые содержат сиаловую кислоту. Вирус выполняетэто  действие с помощью NA, фермента, который отщепляет сиаловую кислоту отповерхностных рецепторов и функционально инактивирует их. После этого вирусспособен распространяться  между клетками (к другой клетке). [1] третий белоккапсида - известный как, белок М2 -  вызываетвысвобождение вирусного генома из капсида, позволяя ему проникнуть в ядроклетки, где происходит репликация.

Число(фигура) 1. Вирус гриппасодержит поверхностные белки neuraminidase, hemagglutinin, и M2, которые играютключевые роли в инфицировании и распространении вируса от клетки до клетки.

Antigenic перестройки и Иммунитет

Устойчивость к вирусу гриппазависит от иммунного ответа на НА и NA. Однако, гены для этих 2 поверхностныхбелков очень непостоянны; они подвергаются постоянному изменению в ответ наустойчивость населения. НА, в частности, изменяет свои antigenicхарактеристики, настолько часто, что достаточное количество индивидуумов имеетантитела к этому. Вирус гриппа также имеет сегментированный геном, что являетсяпреимуществом при производства вакцины, потому что это позволяет быстрополучать ожидаемые перестройки генома вируса. Но перестройки могут такжепроисходить в природе, ведя к появлению новых эпидемий. Если человеческий вирусвзаимодействует с птичьим вирусом, имеющим 12 типов НА, которых нет у людей.Например, результатом могло быть появление нового вируса гриппа, к которому несуществует никакого иммунитета.

Разновидности гриппа

Рис. 2 иллюстрирует современнуюсистему классификации для вируса гриппа. Первый фрагмент - тип гриппа (A, B,или C). Он сопровождается названием места происхождения специфической культурывируса, числа последовательностей культуры (ДНК?), и года обнаружения.Обозначение вирусов гриппа типа А также включает обозначения для типа НА и NA.Фактически все вирусы гриппа, обнаруженные в Соединенных Штатах в 1999-2000годах были типа A/Sydney (H3N2) .

Рис 2. Классификация вирусов гриппа включает обозначениятипа, происхождение, культуру, числа последовательностей, и года обнаружения.Обозначения для вирусов гриппа типа А  также включают обозначения дляhemagglutinin и neuraminidase.

Смертность и Заболеваемость

Экстраполяции общей смертности от пневмонии и гриппа в 122городах (по данным CDC) позволяют предположить, что каждая из недавних эпидемийгриппа была причиной по крайней мере 30,000 смертей. [2] На каждую связанную сгриппом смерть, приходится от 10 до 15 госпитализаций [1] и от 1000 до 1500обращений в учреждения здравоохранения. [3] В 4-летнем анализе госпитализацийдля любого острого дыхательного условия(состояния), которое произошло повсюдуполного года, включая астму и хроническую препятствующую легочную болезнь(COPD), грипп, был наиболее общий(обычен) связанная дыхательная вирусная инфекция,со сферой действия, самой высокой среди детей школьного возраста (21? И молодыевзрослые (20?. [4] CDC данные указывают что норму(разряд) госпитализаций дляпневмонии среди людей старшее чем 65 лет, увеличенных 50? С 1985 до 1995, сприблизительно 685,000 госпитализаций в 1995. [5] смертность не увеличивалась,однако, предлагая, что пациенты отвечали на обработку(лечение). 

Диагноз Ранний и точный диагнозгриппа облегчает соответствующую терапию с антивирусными агентами, которыедолжны быть начаты(введены) в пределах 48 часов начала признаков. Точныйдиагноз также помогает идентифицировать людей при более высоком риске дляосложнений, типа тех 50 лет и старший; резиденты средств обслуживания "долго называют заботу(осторожность) "; и взрослые и дети, кто имеютхронические легочные, сердечно-сосудистые, или метаболические беспорядки. Детии подростки, кто получают долгосрочную терапию аспирина и - в опасности дляReye синдрома после того, как инфекция гриппа и женщины во втором или третьемтриместре беременности в течение сезона гриппа - другие группы при болеевысоком риске. [6] Точный диагноз может уменьшать несоответствующееиспользование антибиотиков и избегать ненужных процедур испытания во всехпациентах. Признаки(подписи) и Признаки 

Стол 1 список наиболееобщие(обычные) признаки(подписи) и признаки гриппа. [6] Один из признаковгриппа во взрослых - быстрое начало признаков: лихорадка, кашель, головнаяболь, и myalgia имеют тенденцию происходить в пределах первых 12 часов.Воспаленное горло, в то время как общее(обычно), является вообще не серьезным.Фотобоязнь была видна в некоторых эпидемиях, и conjunctival введении, иразрывание может также происходить. Триада кашля, лихорадки, и изнеможениявысоко прогнозирующая из гриппа в людях средних лет. [7] клиническая картинасущественно различна в детях. Как Фигурируют 3, указывает, почти 90? Из детейпредставляют с лихорадкой и rhinitis. [7] Приблизительно 40? Имейте рвоту идиарею, которая является чрезвычайно необыкновенной во взрослых. Atypicalпризнаки(подписи) и признаки также происходят часто в хилом пожилом, в том,кого усталость, беспорядок(замешательство), и некоторая носовая преградаявляются часто единственными признаками. [1] Физические результаты вообще неполезны. Приблизительно две трети пациентов будут иметь некоторое pharyngealвведение и носовое скопление. Приблизительно четвертая часть покажетнезначительный(младший) градус(степень) затылочного adenopathy, и от 1? К 5?Будет иметь признаки(подписи) более низкой дыхательной инфекции трактата. [7]наиболее важный диагностический вызов дифференцирует грипп от острыхдыхательных болезней, вызванных другими вирусами, главным образом rhinoviruses.Стол 2 сравнивает существенные особенности каждого. [8] 

Число(фигура) 3. Частотапризнаков(подписей) и признаков в детях с гриппом. (От Kilbourne редактора.Грипп. 1987. [7]) Диагноз Поддержки Вспышек Сообщества, когда руководствослужбы здравоохранения подтверждает вспышку гриппа, люди с лихорадкой, болямимускула, и кашлем наиболее вероятно, будет иметь грипп. CDC обеспечиваетеженедельные сообщения наблюдения относительно пневмонии и деятельности гриппав 122 городах в Соединенных Штатах как часть совместного усилия с МировойСистемой Стража Организации здравоохранения. Эта система наблюдения контролируетглобальную деятельность гриппа, чтобы определить, который напряжения вируса внастоящее время распространяют. Эта информация доступна через CDC системуинформации голоса также как ее участок Ткани(сети) (http: //www.cdc.gov/ncidod/diseases/flu/weekly/htm). Поскольку CDC данные наблюденияоснованы на добровольном сообщении, они не обеспечивают фактическиенормы(разряды) инфекции. Кроме того, много государственный и отделы здоровьяграфства делают местное наблюдение гриппа.

Диагностические испытания Диагностическиеиспытания типично не необходимы делать индивидуальный клинический диагнозгриппа. Однако, они могут быть полезны в идентификации начала или конца вспышкиили подтверждения диагноз гриппа в пациентах с atypical представлениями, типахилого пожилого или младенцами. Испытание может также быть полезно в критическибольных пациентах. Несколько быстрых испытаний гриппа, которые обнаруживаютживой грипп вирусные или вирусные компоненты, в настоящее время доступны. Этииспытания предлагают хорошую чувствительность и специфику и быстрыйблагоприятный поворот по разумной стоимости. Широкое клиническое использованиебыстрых испытаний гриппа было затруднено в соответствии с инструкциями, которыеограничили испытание к Клиническому Лабораторному Акту Усовершенствования(CLIA) - одобренные лаборатории, но недавно CLIA требование было отклонено для2 из испытания. Различная политика компенсации компаниями страхования здоровьядля испытания амбулаторного больного также препятствовала использованию быстрыхиспытаний гриппа. 

Нормы(разряды) ПрививкиПредотвращения Болезни и Ответ первичный метод для предотвращения гриппа -прививка. Больше чем 65? Из взрослых более чем возраст 65 лет получаютиммунизацию, [9] также, как и большинство резидентов средств обслуживанияхронической заботы(осторожности). Однако, потому что большинство этих пациентовимеет иммунные(свободные) системы "в возрасте", они не испытываютоптимальный ответ на вакцину. Как ни странно, нормы(разряды) иммунизации оченьнизки в населении, вероятном, чтобы испытать самый большой градус(степень)защиты от прививки: только 30? Из пациентов высокого риска под возрастом 65 летполучают вакцину гриппа. [10] Очевидно, нормы(разряды) иммунизации должны бытьувеличены в пациентах высокого риска под возрастом 65 лет, особенно те ссердечной или дыхательной болезнью. Это также обязательно и безопасноиммунизировать женщин во вторых и третьих триместрах их беременностей, такжекак домашних контактов пациентов высокого риска и людей в средствахобслуживания здравоохранения, кто повторили контакт с этими пациентами. [10]Консультативный Комитет по Методам Иммунизации CDC недавно понизил егоуниверсальную рекомендацию прививки, чтобы включить всех взрослых 50 лет истарший. [10] 

Приспособленная холодом вакцинапоток одобрил вакцину, состоит из antigens от inactivated вируса. Обширное ипродолжающееся исследование в приспособленную холодом вакцину гриппа,доказывается, чрезвычайно многообещающее. Приспособленная холодом вакцина быларазвита ростом гриппа и B вирусы в прогрессивно пониженных(более низких)температурах, пока это не было размножено эффективно в 3.8°C (25°F). Этот вирустогда переразличный с диким вирусом, чтобы произвести уместный вирус вакцины,который обеспечит индивидуумов поверхностью antigens для вируса дикого типа игенов для ослабления от уменьшенного вируса донора. Инфекция с живым,уменьшенный вирус кончается mucosal устойчивостью, клеточной устойчивостью, иответом антитела сыворотки. [11] приспособленные холодом вирусы вакциныgenetically устойчивы и не с готовностью передающиеся. Живой, уменьшеннаявакцина показалась, чтобы быть безопасной, immunogenic, и высоко эффективной вдетях и здоровой, рабочих взрослых. [11,12] Это можно давать носовымибрызгами(аэрозолем), чтобы облегчить принятие детьми и другими пациентами.Intranasal вакцина - хорошо-подходящие маленькие дети из-за ее непринужденностиадминистрации. В изучении мультицентра приспособленной холодом вакцины гриппа вздоровых детях в возрасте от 15 до 71 месяца, получатели вакцины имели 30?Сокращение сферы действия лихорадочных otitis средств информации по сравнению сplacebo получателями (P < .01), также как 29? Сокращение сферы действиялюбой лихорадочной болезни с использованием антибиотика сопутствующегообстоятельства (P < .001). [11] Занятия(изучения) должны в настоящее время впроцессе разработки поддержать рекомендации для его использования.   

Антивирусные Агенты СтаршиеАгенты Амантадин и rimantadine являются 2 структурно связанными агентами, чейантивирусная деятельность против вируса гриппа зависит от запрещениядеятельности M2 белка. Поскольку грипп B вирус имеет различный тип M2 белка,amantadine и rimantadine эффективен только против гриппа вирус. Обоим агентампоказали, чтобы быть сравнительно эффективными в профилактике иобработке(лечении) гриппа инфекция во взрослых. [10] Амантадин одобрен дляобработки(лечения) и профилактики в детях в 12 месяцах в возрасте и старший.Rimantadine одобрен для профилактики, но не для обработки(лечения) в детях.Обработка(лечение) с этими наркотиками(лекарствами), начатыми рано в болезниможет уменьшать продолжительность признаков, включая лихорадку, и облегчатьболее быстрое возвращение к нормальным действиям. Амантадин может быть связан сCNS токсичностью, [10] и пожилыми пациентами, кто берут этотпрепарат(наркотик), может испытывать конфискации(приступы). Из-за егознаменательно различного pharmacokinetic профиля, rimantadine связан с меньшимколичеством CNS эффекты. Оба агенты могут причинять умеренные побочные эффектыДЖИ-АЙ в некоторых пациентах. [10] Одно из самых большихпредприятий(беспокойств) с этими 2 агентами - развитие сопротивления, особеннокогда они используются prophylactically. В изучении, сообщенном в 1992,amantadine управлялся резидентам частного санатория для " профилактикаконтакта. " То есть это давалось незатронутым людям в течение множестванедель после открытия вспышки гриппа в частном санатории. [13] Люди ссимптоматической болезнью также получили обработку(лечение), без усилия, чтобыизолировать обращаемых(обращенных) пациентов от той профилактики получения.Приблизительно 7 днями после того, как случай индексаобращал(обращаемый,обращенный) с amantadine, пациенты, получающие профилактикуопытная передача вируса, который доказал полностью стойким к amantadine. Сопротивлениепоявляется как единственная(отдельная) мутация пункта(точки) в вирусе, которыйполностью отменяет обязательную способность(вместимость) любогопрепарата(наркотика) без любого эффекта на передачу болезни к восприимчивымконтактам. [14,15] 

Neuraminidase Inhibitorsнеэффективность amantadine и rimantadine в гриппе B заразные болезни и ихассоциация с клинически существенным сопротивлением зажгли поиск лучшихспособов обращаться с гриппом. Один из первых шагов вперед был способностькристаллизовать NA молекулу и определять ее атомную структуру. Было тогдавозможно проектировать и синтезировать inhibitors, которые связывают с aminoкислотами в NA молекуле, которые являются обязательными к ее функции. Изменениев даже 1 из этих amino кислот типично связывается со знаменательно уменьшеннойNA деятельностью. Кроме того, потому что эти amino кислоты жизненны к функциифермента, они сохранены среди всего NAS вирусов гриппа. [16] Это включает всенапряжения гриппа и B вирусы также как avian вирусы гриппа, которые могли бытьпотенциальные прародители всеобщей инфекции. NAIs, поэтому, представляют первыйклинически эффективных агентов, которые предлагают деятельность против обоихгриппа и B вирусы, включая все 9 известного NAS гриппа вирус. Обработка(лечение)с NAIS очень редко вызывает стойкие вирусы. [16] Однако, возможно произвести NAмутации в лаборатории, которые сталкиваются с закреплением запрещающим агентам.Поскольку эти мутации происходят в ферменте обязательный участок скорее чемantigenic участки на внешней стороне фермента, они не затрагивают antigenicспособность(вместимость) NA. 

Zanamivir и Oseltamivir 2одобрил, NAIS - zanamivir и oseltamivir. Zanamivir - аналог sialic кислоты,управляемой через ингаляцию. Oseltamivir - устный про-препарат(наркотик)GS-4071, transitionstate аналог sialic кислоты. Оба агенты предлагаютсопоставимый в vitro антивирусной деятельности при концентрациях далеко ниже,те достигли с рекомендуемыми дремлющими режимами. [17] Обработка(лечение) Вклинических испытаниях(судах) во взрослых, оба zanamivir [18] и oseltamivir[19-21] знаменательно уменьшила время до облегчения признаков гриппа, полнаяпродолжительность болезни, и времени к возобновлению нормальных действий когдапо сравнению с placebo. Срединное время к облегчению всех главных признаковбыло 1 день (20? Короче в 88 пациентах гриппа данное сопутствующееобстоятельство устно, которое вдыхают и intranasal zanamivir (P = .02) и 85пациентов, данных только вдыхало zanamivir (P = .05) по сравнению с 89 даннымипациентами placebo. [18] Оба intranasal и устно вдыхающиеся формы zanamivirуправлялись, потому что грипп обычно вовлекает более низкий дыхательныйтрактат. Среди 85 лихорадочных пациентов, кто начались, zanamivirобработка(лечение) в пределах 30 часов после начала признака, срединное время коблегчению главных признаков была 3 дня скорее чем в 45 данных пациентахplacebo (P = .02 в данной группе, вдыхал zanamivir только и P .01 в даннойгруппе оба intranasal и вдыхал формы). [18]   

Обработка(лечение) с oseltamivirзнаменательно уменьшила срединное время до полного облегчения признаков к 43часам (37? P = .02) и 47 часов (40? P = .01) в 226 взрослых пациентах,обращаемых(обращенных) в пределах 24 часов начала признака с 75-и 150дозировками мг, соответственно. [22] Oseltamivir уменьшил полнуюпродолжительность болезни больше чем 30? (N = 245, P = .006) по сравнению сplacebo (n = 129). [20] Оба oseltamivir и zanamivir уменьшили норму(разряд)клинически очевидных осложнений, типа otitis средств информации, sinusitis,бронхита, и пневмонии, приблизительно 50? [18,20] В детях, oseltamivir такжезнаменательно уменьшил срединное время до полного облегчения признаков 36? (4.2дня в данных пациентах placebo [n = 235] против 2.6 дней в данных пациентахoseltamivir [n = 217], P < .0001) на утвержденной Канадской ОстройДыхательной Инфекции и Масштабе Гриппа. [23] Это также уменьшило сферу действияновых случаев(дел) otitis средств информации 44? (26 [12? Из 217 против 50 [21?Из 235 в placebo группе) и использовании антибиотиков 31? (68 из 217 против 97из 235, P = .03) в педиатрических пациентах. [23] Сопротивление oseltamivirбыло найдено в маленьком проценте от детей и взрослых в конце терапии, но этоне изменяло эффективность препарата(наркотика).   

Профилактика Два двойной-слепой,placebo-управлял, randomized, испытания(суды) мультицентра изучилииспользование oseltamivir для сезонной профилактики в здоровых непривитыхвзрослых. [19,21] Одно изучение показывало, что 75 мг oseltamivir или(любой)однажды или дважды(вдвое) ежедневно в течение 6 недель знаменательно понизилсферу действия клинического гриппа. [21] В подобном изучении, zanamivir вдыхалоднажды ежедневно в течение 4 недель для сезонной профилактики такжезнаменательно понизил норму(разряд) клинически и подтвержденный лабораториейгрипп. [24] Zanamivir также учится для профилактики в детях в возрасте от 5 до12 лет, пожилых людей, и пациентов высокого риска. Oseltamivir одобрен дляпрофилактики во взрослых и подростках 13 лет и старший. В изучении сезонной профилактикив пожилых резидентах квалифицированных частных санаториев, oseltamivir уменьшилсферу действия клинического гриппа от 4.4? (12 из 272) для placebo группы к 1?(2 из 205) для oseltamivir группы. [25] Oseltamivir также уменьшил сферудействия клинического гриппа в домашних контактах случаев(дел) индекса от 12?(24 из 200) в placebo группе к 1? (2 из 205) в данной группе oseltamivir какпрофилактика. [26] Тошнота Побочных эффектов происходит в приблизительно 10? Излюдей, берущих oseltamivir и типично связывается со взятиемпрепарата(наркотика) на пустом животе. [27] Люди, кто рвут первая дозаoseltamivir, могут продолжать брать препарат(наркотик), но не должны заменитьдозу, которая рвет, немедленно беря еще один. Все другие неблагоприятныесобытия, сообщенные в клинических судах над oseltamivir произошли с частотой,сопоставимой с этим замеченный с placebo. [19] Активная терапия не была связанас любым клинически существенные изменения(замены) в ценностях лабораторногоиспытания.   

Zanamivir также, оказалось,хорошо допускаются в клинических испытаниях(судах), со сферой действиянеблагоприятных событий, сопоставимых с таковым placebo. [19,24] Bronchospasmпроизошел в 1 из 13 пациентов с умеренным, чтобы уменьшить астму, изученную встадии 1 испытание(суд). [28] В другом суде над пациентами с астмой или COPD,номер(число) пациентов, кто испытали, снижение в принудительном expiratoryобъеме(издании) в 1 второй или пиковой норме(разряде) потока было выше вzanamivir-обращаемой группе чем в placebo группе. [28] из-за этих результатов ипоследующих сообщений постмаркетинга, zanamivir должен использоваться спредостережением в пациентах с основной хронической болезнью легкого приусловиях(состояниях) надлежащего контроля и благосклонной заботы(осторожности),включая готовый доступ к короткому действию bronchodilators. Пациенты должныпрекратить препарат(наркотик) и входить в контакт с их врачом, если ониразвивают трудность в дыхании. [10] нет никакой известный клиническисущественных взаимодействий препарата(наркотика), связанных с любым zanamivirили oseltamivir. Признаки Oseltamivir обозначены для обработки(лечения)несложного гриппа во взрослых и детях, 1-летних и старших. Для взрослых,стандартная дозировка oseltamivir - одна капсула на 75 мг дважды(вдвое)ежедневно в течение 5 дней, начинающихся в пределах 2 дней начала признаковгриппа. Для детей 1-летние и старшие и взрослые пациенты, кто не могут глотатькапсулу, oseltamivir, доступны как устная приостановка, с дремотой основанногона весе органа(тела) пациента. Никакое урегулирование дозировки не необходимодля geriatric пациентов. Zanamivir обозначен для обработки(лечения) взрослых идетей 7 лет и старший. Рекомендуемая дозировка zanamivir - 10 мг (2 ингаляции)устно дважды(вдвое) ежедневно в течение 5 дней, начинаясь в пределах 2 днейпризнаков. Препарат(наркотик) не был изучен в geriatric пациентах. Ниодин(никакой) агент не был соответственно изучен в пациентах с дисфункциейпеченочника. Zanamivir не был соответственно изучен в детях более молодой, чем7 лет, и oseltamivir не был соответственно изучены в педиатрических пациентахболее молодо чем 1-летний

Признаки(подписи) Классика Столови признаки гриппа Быстрое начало признаков Лихорадка (температура обычно >37.7°C [100°F]) Непроизводительная Головная боль кашля Myalgia Охлаждает и/илипотеет Воспаленное горло Потенциально серьезный, постоянный недуг Substernalчувствительность, фотобоязнь, и глазные проблемы От Cox NJ, Fukuda K.Инфицируйте Dis Clin, север. 1998. [6] Признаки(подписи) и признаки гриппапротив холодных Признаков(подписей) и Начала Холода Гриппа признаков ВнезапнаяПостепенная Лихорадка Характерно высоко, длительность 3 или 4 дняНеобыкновенный Частый Кашель, рано в начале, часто отмечаемом, иногда mucoidМенее частый, менее серьезный, позже в Головной боли начала ВидныйОбщий(обычный) но обычно не выводящий из строя Myalgia Обычный, часто серьезнаяНебольшая Усталость или слабость Могут длиться до от 2 до 3 недель УмеренноеЧрезвычайное истощение Ранний и видный Редкий дискомфорт Груди(сундука)Общий(обычный) Необыкновенный Душный нос Иногда признак Признака, чихающийИногда признак Признака горло Раны Иногда Воспаленное или неуклюжее горлотипично первый отмеченный признак Приспособленный от Национального ИнститутаАллергии и Инфекционных Болезней. 1999. [8]