Алкилирующие агенты

- 1 -

Введение.

Алкилирующие агенты - весьма ценные реагенты в органическом синтезе. Алкилированием называется процесс введения алкильной группы (радикала) в молекулу вместо атома водорода:

_{алкилир.агент}

_{R-H ---------------6 R-R'}

Для наиболее легкого замещения водорода на алкильную группу необходимо, чтобы водород в молекуле обладал достаточной подвиж­ностью. Следовательно, алкилированию подвергаются кислоты Бренсте­да: C-H, N-H, O-H, S-H кислоты.

Наиболее часто в качестве алкилирующих соединений применяют вещества, содержащие полярную связь R-X, например, алифатические галогенпроизводные, алкилсульфаты и др. сложные эфиры, диазосоеди­нения. В этом реферате рассматриваются вопросы алкилирования раз­личных веществ с помощью диазосоединений, а также свойства, синтез диазосоединений и некоторые способы алкилирования ими.

Первое алифатическое диазосоединение впервые получил Курциус действием HNO₂ на эфиры a-аминокислот. Некоторые реакции этих ве­ществ оказались сходными с реакциями ароматических диазосоедине­ний, поэтому они были названы эфирами диазокарбоновых кислот.

Позже, в 1894 г. Пейхманом были получены простейшие алифати­ческие диазосоединения - диазометан и др., притом довольно сложны­ми путями.

В настоящее время алифатические диазосоединения и особенно диазометан получили широкое распространение в качестве реагента в лабораторной практике.

Строение алифатических диазосоединений.

Курциус предложил алифатическим диазосоединениям строение с трехчленным циклом, а Анджели и Тиле - линейную структуру:

N

R-C R-CH=N N R-СH=N=N

N

I II III

На основании данных электронографического метода было уста­новлено, что молекулы алифатических диазосоединений имеют линейное строение. Вначале такой результат был несколько неожиданным, т.к. предполагалось, что диазосоединения соответствуют структурам II или III, а они имеют сильные частичные заряды на атомах C и N, вследствие чего они должны иметь значительный дипольный момент. Однако оказалось, что диазометан, например, имеет дипольный мо­мент, равный всего 1.4710^-18.

На основании теории резонанса в настоящее время можно утверж­дать, что молекула диазометана представляет собой среднее между структурами II и III, т.е.

R-CH-N=N

Длина связи С-N в молекуле диазометана составляет 0.134 нм, а длина связи N-N 0.113 нм, что ближе к длине тройной, чем двойной связи, т.е. длина связи C-N несколько меньше,

чем N-N вследствие наличия незначительного смещения электронной

плотности в молекуле диазометана. Частота валентного колебания

n_N-N лежит в области 2000-2200 см^-1.

Стабильность диазосоединений очень сильно зависит от того, находятся ли группировки с кратными связями при углеродном атоме около диазогруппы (эффект сопряжения). Этим фактом можно объяснить большую стабильность диазокетонов, эфиров диазокарбоновых кислот по сравнению с диазоалканами.

Диазоалканыидиазометан.

К алифатическим диазосоединениям относятся вещества следующе­го строения:

R' R' R'

C-N=N 56 C=N=N 56 C-N=N

R R R

( где R и R' = H, Alk ).

Алифатические соединения стабилизируются в форме имида. Диазометан CH₂N₂ - простейшее диазосоединение алифатического

ряда. Он может образовываться действием щелочи и гидразина на хло­роформ:

CHCl₃ + H₂N-NH₂ + 3KOH -6 CH₂N₂ + 3KCl + 3H₂O.

Удобнее получать диазометан действием щелочи на нитрозомети­луретан, нитрозометилмочевину и др. нитрозометиламиды (см. Получе­ние диазоалканов).

Диазометан представляет собой весьма токсичный газ желтого цвета, который при температуре около 0^оС переходит в жидкость. Ди­азометан при нагревании чрезвычайно сильно взрывает. Диазометан наиболее часто применяется как алкилирующий агент (метилирующий) и применяется в виде свежеприготовленного эфирного раствора, обраще­ние с которым удобно и безопасно.

Высшие диазоалканы - жидкие или твердые окрашенные в цвет от желтого до красного вещества. Весьма токсичны, при нагревании взрываются. Более устойчивы, чем высшие диазоалканы.

Получение диазоалканов.

Получают диазоалканы следующими методами:

а) щелочная обработка ацил-, карбамоил- или тозил-N-нитроза­минов, а также N-тозилгидразонов, например:

_KOH

_{Ar-CH=NNSO2HC6H4CH3 -------6 Ar-CHN2.}

б) окислением гидразонов:

Hg²⁺

^(C₆^H₅⁾₂^C=NNH₂ ^{-------6 (C}₆^H₅⁾₂^CN₂^.

в) обработкой оксимов хлорамином или О-сульфонилгидроксилами­ном (HO₃SONH₂):

ClNH₂

_{RCOCH=NOH -------6 RCOCHN2.}

г) действием азотистой кислоты на a-аминоэфиры:

HNO₂

_{H2NCH2COOR -------6 N2CHCOOR}

Диазоалканы нельзя получать диазотированием первичных аминов, поскольку в молекулах последних нет активированного a-водородного атома, так что образовавшийся алкилдиазониевый ион быстрее распа­дается с выделением азота, чем депротонируется до диазоалкана. По­этому для получения таких диазосоединений приходится прибегать к обходному пути: нитрозируют ацилированный первичный алифатический амин и ацилнитрозоалкиламин подвергают щелочному распаду:

O CH₂-R' +2OH^- O

R-C-N ---------6 R-C + ^-O-N=N-CH₂-R'

N=O -H₂O O

R-CH₂-N=N-O^- --------6 |R-CH-N=N|56 R-CH=N=N | = R-CH N N

-OH^- [ ]

Образующийся промежуточно диазотат распадается до диазоалка­на.

Из множества нитрозамидов для получения диазоалканов особенно удобными оказались нитрозоалкилмочевины, нитрозоалкилуретаны и нитрозоалкилтолуолсульфамиды.

По способу, приведенному выше, можно получать с удовлетвори­тельными выходами только низшие диазоалканы, т.к. с увеличением длины цепи выходы сильно падают. С хорошим выходом высшие диазоал­каны могут быть получены пиролизом в вакууме литиевых солей тозил­гидразонов[1].

Методика синтеза диазометана из нитрозометилмочевины.

В колбу Эрленмейера помещают 35 мл. холодного 40% раствора KOH и 100 мл. эфира. Затем, постоянно встряхивая колбу, небольшими порциями прибавляют 0.1 моль нитрозометилмочевины. Температура при этом не должна превышать 5^оС. Через 10 мин. после внесения послед­ней порции сливают эфирный раствор диазометана и сушат 3 ч. над небольшим количеством твердого KOH.

Определение содержания диазометана.

а) Гравиметрическое. Прибавляют избыток n-бромбензойной кис­лоты. Избыток кислоты удаляют промыванием карбонатом натрия. Слож­ный эфир взвешивают.

б) Титриметрическое[2]. К аликвотной части раствора диазоме­тана прибавляют 0.2 н. эфирный раствор бензойной кислоты. Неизрас­ходованную кислоту оттитровывают 0.1 н. NaOH.

Получение диазометана из нитрозометилтолуолсульфамида - де Боер Т., Бэкер Х. В сб.: Синтезы органических препаратов. Сб. 8. Пер с англ. - М.: ИЛ, 1958. с. 7.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты, диазокетоны.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты CHN₂-COOC₂H₅ получается

действием HNO₂ на этиловый эфир аминоуксусной кислоты:

C₂H₅-OOC-CH₂-NH₂ + HNO₂ -6 C₂H₅OOC-CHN₂ + 2H₂O.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты - желтая вязкая жидкость с неприятным удушливым запахом, Т_пл.-22^оС, Т_кип. 140-141^о d₄²⁰

^{1.0921, n}_D^{20 1.4616, растворим в этаноле, эфире, бензоле, трудно в воде.}

Он является токсичным веществом. При неосторожном нагревании разлагается со взрывом, особенно при наличии примесей. Тщательно промытый диазоуксусный эфир может быть перегнан в небольших коли­чествах даже при атмосферном давлении.

Диазокетоны образуются при реакции ангидридов или галогенан­гидридов карбоновых кислот с диазометаном:

R-COCl + CH₂N₂ --6 R-CO-CHN₂.

Диазокетоны в щелочном растворе легко переходят в карбоновые кислоты с удлинением углеродной цепи на 1 атом (перегруппировка Курциуса).

Если реакция проводится не в щелочной среде (в присутствии триэтиламина), то отщепляющиеся HCl или карбоновая кислота реаги­руют еще с одним молем диазосоединения, образуя метилхлорид или метиловый эфир.

a-Диазокетоны являются ценными промежуточными продуктами. Их можно восстановить до метилкетонов или до a-аминокетонов. Реакция их с галогеноводородом приводит к образованию a-галогенкетонов. Также диазокетоны в присутствии воды, спирта или аммиака может быть переведен в соотв. карбоновую кислоту, эфир или амид. И нако­нец, диазокетоны могут быть применены для алкилирования различных соединений аналогично диазоалканам.

Реакции алифатических диазосоединений с протонными кислотами.

Диазосоединения обладают нуклеофильными свойствами. Углерод­ный атом, соседний с диазогруппой, представляет собой центр с ос­новными свойствами, особенно легко поддающийся действию кислот. При присоединении протона устраняется возможность сопряжения диа­зогруппы с остальной частью молекулы. Запас энергии этого промежу­точного продукта столь велик, что немедленно и необратимо отщепля­ется азот. При этом образуется карбкатион, который стабилизируется обычным путем - присоединением нуклеофильного агента. В случае ди­азоалканов, иных, чем диазометан, возможно также образование оле­фина.

Способность алифатических диазосоединений вступать в реакцию с протонными кислотами зависит от их основности. Это свойство диа­зосоединений ослабевает, как и следует ожидать, от диазометана че­рез диазоуксусный эфир к диазокетонам и a-диазодикарбонильным сое­динениям. Последние устойчивы к ионам ОН^-. Скорость реакции алифа­тических диазосоединений с протонными кислотами пропорциональна рН реакционной среды.

Получение метиловых эфиров карбоновых кислот и фенилметиловых эфиров из диазометана из соответственно карбоновых кислот и фено­лов по схеме (1) имеет препаративное и аналитическое значение. Ре­акция протекает количественно и в очень мягких условиях, так что этим путем можно метилировать, например, неустойчивые природные соединения. Поскольку метильный катион при этерификации не создает стерических затруднений, с диазометаном могут взаимодействовать пространственно затрудненные кислоты.

Кислотность спиртов недостаточна для того, чтобы образовывать с диазометаном метиловые эфиры. Если, однако, добавить каталити­ческие количества борофтороводородной кислоты или перевести спирты в ансольвокислоты, то можно осуществить их метилирование диазоме­таном:

-

| F |

R-O-H + BF₃ ---6 | R-O-B-F | H⁺

^{| F |}

[ ]

Общая методика метилирования карбоновых кислот и фенолов диа­зометаном.

В колбе или стакане к раствору 0.1 моля подлежащего алкилиро­ванию соединения в водном метаноле (1:10) добавляют при перемеши­вании при комнатной температуре эфирный раствор диазометана, пока не появится устойчивое слабожелтое окрашивание; к этому времени должно прекратиться выделение азота при добавлении новых порций диазометана (прибавление вести медленно и осторожно, не допуская вспенивания!). Отгоняют растворитель под вакуумом, остаток раство­ряют в эфире, промывают разбавленным раствором NaOH и водой, сушат сульфатом магния; сложный эфир (соответственно фенолят) после от­гонки растворителя очищают перегонкой или перекристаллизацией.

Схема 1.

R-CH-N=N + H⁺ ---6 R-CH₂-N=N ---6 N=N + R-CH₂⁺

+ H₂O

----------6 R-CH₂-OH₂⁺ ----6 R-CH₂-OH + H⁺

^{| + R-COO-}

^R-CH₂^{+ ----------------6 R-COO-CH}₂^-R

| + C₆H₅O^-

^{----------6 C}₆^H₅^-O-CH₂^-R

R = Н, Алкил, RC(O)-, RO-CO-

Реакции алифатических диазосоединений с карбонильными соединениями.

Благодаря своим нуклеофильным свойствам алифатические диазо­соединения могут реагировать и с карбонильной группой. Однако воз­можность для осуществления такой реакции имеется только у наиболее реакционноспособных карбонильных соединений.

Важны реакции диазометана, который гладко взаимодействует с альдегидами, кетонами, галогенангидридами и ангидридами кислот, в то время как диазоуксусный эфир реагирует только с альдегидами, но уже не реагирует с кетонами.

Присоединение диазометана к альдегидам и кетонам протекает следующим образом (схема 2).

Схема 2.

R R R

N=N-CH₂ + C=O ---6 N=N-CH₂-C-O^- ------6 ⁺CH₂-C-O^- R' R' -N₂ R'

`R R'-C⁺-O^- R'

------------6 | 5--6 C=O а)

| CH₂-R R-CH₂

_|

R O^- | `R' R-C⁺-O^- R

C -----------------6 | 5--6 C=O б)

R' CH₂⁺ | CH₂-R' R'-CH₂

_|

| Внутримолек. R O

---------------6 C---CH₂

_{SN-р-ция R'}

(`R над стрелкой означает, что перегруппировка идет с переме­щением остатка R).

Как правило, преобладают перегруппировки, которые ведут к со­единениям а и б. Реакция, следовательно, может быть использована для удлинения углеродной цепи в кетонах и для расширения цикла у циклических кетонов.

Взаимодействие диазометана с ангидридами и хлорангидридами кислот протекает несколько иначе, поскольку в этом случае отщепле­ние азота от первичного аддукта 1 уже не является предпочтительной реакцией. Отщепляется преимущественно хлористый водород, и образу­ется относительно a-диазокетон:

R R

N=N-CH₂ + C=O ----6 N=N-CH₂-C-O^-

^{Cl Cl}

H R R

N=N-C-C-O^- -----6 N=N-CH-C=O + HCl

H Cl

Присоединение диазосоединений по кратным связям.

Алифатические диазосоединения реагируют с активированными олефинами, например с сопряженными диенами или a,b-ненасыщенными карбонильными соединениями, давая D¹-пиразолины, а с ацетиленом - пиразолы.

Образовавшиеся D¹-пиразолины сразу же или при нагревании изо­меризуются в D²-пиразолины. При повышенной температуре (150-200^оС) пиразолины отщепляют азот и переходят в производные циклопропана.

Присоединение диазосоединения к олефину или ацетилену расс­матривается как 1,3-биполярное присоединение. Диазосоединение выс­тупает в роли диполя с положительным и отрицательным зарядами в положениях 1,3. Этот диполь присоединяется к ненасыщенному партне­ру (диполярофилу) с циклическим сдвигом электронов и образованием пятичленного цикла.

Способность диазосоединений к присоединению падает в ряду ди­азометан > диазоуксусный эфир > диазокетоны > диазо-b-дикарбониль­ные соединения; для непредельных соединений эта способность умень­шается с ростом склонности к мезомерии у заместителей, стоящих при двойной связи. 1,3-диполярное циклоприсоединение часто использует­ся для синтеза 5-и членных гетероциклов.

Образование карбенов и их реакции.

Алифатические диазосоединения способны отщеплять азот и в от­сутствие электрофильного агента. Это происходит, например, при пи­ролизе, при освещении ультрафиолетовым светом или в присутствии катализаторов - ионов серебра или меди.

Образующиеся в этих реакциях карбены (метилены) являются ко­роткоживущими промежуточными продуктами с двумя свободными элект­ронами у атома углерода. Если оба электрона имеют противоположные спины, т.е. образуют электронную пару, то такое состояние называют синглетным. Если спины электронов параллельны (неспаренные элект­роны - бирадикал), то такое состояние называют триплетным. Как правило, карбены сначала возникают в синглетном состоянии и затем переходят в энергетически более выгодное триплетное состояние.

Спиновое состояние карбенов сильно влияет на механизм и сте­реохимию реакций.

Важнейшие реакции карбенов:

а) внедрение в ковалентные связи, прежде всего в связи С-Н (алкилирование). Например, при фотолизе раствора диазометана в ди­этиловом эфире образуется смесь этил-н-пропилового и этилизопропи­лового эфиров наряду с небольшими количествами этилена. Алкилкар­бены в результате внутримолекулярного внедрения по С-Н связи легко образуют циклопропаны.

б) присоединение к кратным связям. При этом карбены выступают в роли электрофильных агентов (кислоты Льюиса), поскольку у атома углерода они имеют лишь секстет электронов. Реакция приобрела пре­паративное значение для синтеза циклических соединений; кроме это­го, часто этим путем удается получать стерически однородные про­дукты:

Арены тоже гладко присоединяют карбены. Так, например, из бензола и метилена через промежуточный продукт I образуется циклогептатриен-2,4,6 и кроме того, в результате внедрения - толу­ол:

в) внутри- или межмолекулярное отщепление водорода с последу­ющими реакциями образовавшихся радикалов:

R-CH: + R'-H ---6 R-CH₂7 + R'7

Таким путем при комбинации радикалов могут образовываться продукты внедрения.

Литература.

1. Kauffmann G. M., J. Am. Chem. Soc.,1965, 87, 935-937.

2. Marshall E. K., Acree S.F. Ber. 1910, 43, 2323.

3. Saunders K.H., Allen L.M., Aromatic diazocompounds, 3 ed., Balt, 1985.

4. Huisgen R., Angew. Chem., 1955. 67,439-463.

5. Gutsche C. D. Org. Reactions, 1954, 8, 364-430.

6. Gilchrist T. L., Rees C. W. Carbenes, Nitrenes, Arynes.- London: Nelson a. Sons, 1969.

7. Розанцев Г.Г., Файнзильберг А.А., Новиков С.С., Успю хим., 1965, 34, c. 177-218.

8. Кнунянц И.Л., Гамбарян Н.П., Рохлин Е.М. Успю хим., 1958, 27, c. 1361-1470.