Синтез 9-ортогидроксиаминоакридина

Содержание

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Способы получения акридина и его производных

1.2 Химические и физические свойства акридина и производных

1.3 Область применения производных акридина

1.4 9-аминоакридин

1.5 Орто-аминофенол

2. Обсуждение результатов эксперимента

3. Экспериментальная часть

3.1 Получение 9-хлоракридина

3.2Перекристаллизация орто-аминофенола

3.3 Получение 9-ортогидроксифенилакридина

3.4 Перекристаллизация 9-ортогидроксифенилакридина

3.5 Методика проведения хроматографического анализа

Заключение

Список используемых источников

Приложение

Введение

Одним из наиболее перспективных и важных направлений в области медицинской химии является поиск новых иммуностимуляторов, веществ обладающих противовирусной активностью. К числу веществ, обладающих указанными свойствами относиться акридин и его производные.

Так же акридин и его производные используются в качестве красителей и пигментов. Интерес к соединениям акридина вызывается еще и тем, что многие из них обладают сильной флуоресценцией, а некоторые - довольно редким свойством хемилюминесценции. Акридины применяют и в других разнообразных областях: их используют в качестве ингибиторов коррозии, в качестве реагентов для получения некоторых ферментов и для аналитических определений.[1] В силу вышесказанного, синтез новых соединений в ряду акридина представляет большой практический интерес.

Целью данной курсовой являлся синтез 9-ортогидроксиаминоакридина.

1. Обзор литературы

1.1 Способы получения акридина и его производных

Акридин содержится в небольшом количестве в каменноугольной смоле. Его получают из 2-анилинобензойной кислоты:

1) взаимодействие с H₂SO₄ с последующим восстановлением и окислением образовавшегося акридона;

2) по реакции: (уравнение1) [1]

(1)

Несмотря на то, что акридин содержится в каменноугольной смоле, существует множество других способов его получения:

1) Восстанавливают 5-хлоракридин водородом над скелетным никелевым катализатором при атмосферном давлении и комнатной температуре; образующийся акридан затем окисляют бихроматом калия (восстановление обычно продолжается 3 часа, выход 80%).

2) Акридон восстанавливают в кипящем амиловом спирте, постепенно прибавляя натрий; полученный акридан окисляют, как описано выше.

3) Дифениламин-2-альдегид нагревают с серной кислотой при 100° (время реакции 1 час, выход 97%). Альдегид получают при нагревании смеси бромбензола, 2-аминобензальдегида, поташа и меди (реакция протекает в течение приблизительно 5 час, выходы получаются различные). Альдегид можно получить также следующим методом: дифениламино-2-карбоновую кислоту переводят в гидразид, который ацилируют в пиридине, вводя остаток п-толуолсульфокислоты; продукт реакции немедленно обрабатывают раствором соды в горячем гликоле. [2]

Так же известно множество других способов получения акридина: нагревание дифениламина с муравьиной кислотой или хлороформом, перегонка акридона над цинком (если брать количества свыше 1 г, то реакция идет чрезвычайно бурно) и пиролиз бензиланилина. Ни один из этих способов практически не дает удовлетворительных результатов.

Производные акридина имеют желтый, оранжевый и коричневый цвета. Их получают по схеме[1]: (уравнение2)

(2)

Примеры синтеза некоторых производных акридина, использующихся в качестве красителей.

Акридиновый оранжевый. Исходными веществами для его синтеза служат нессим-диметиловый м-фенилендиамин и формальдегид, которые при нагревании конденсируются с образованием производного гидроакридина, окисляющегося кислородом воздуха в краситель: (уравнение3)

(3)

Акридиновый желтый получаеться таким же способом из м-толуилендиамина и формальдегида.[3]

1.2 Химические и физические свойства акридина и производных

Конденсированная система состоящая из двух бензольных и одного пиридинового колец, носит название акридин. Соединения акридина хорошо кристаллизуются, и большинство из них имеет отчетливо выраженные температуры плавления. [4,15]

Для акридина и его производных характерны три степени окисления.

Из соединений с одной степенью окисления можно легко получить соединения с другой степенью окисления [1]. Акридин представляет собой бледно-желтые кристаллы со специфическим раздражающим запахом. Хорошо растворим в большинстве органических растворителей, плохо-в воде. Обладает ароматическими свойствами. В реакции электрофильного замещения акридин вступает с трудом и неоднозначно, поэтому замещенные обычно получают из акридона.[2]

Акридин и его производные характеризуются высокой степенью сопряжения двойных связей, химической устойчивостью и являются типичными ароматическими соединениями. Большинство этих соединений окрашено в кремовый или желтый цвет, но известны также красные и фиолетовые вещества и небольшое количество голубых и зеленых. Большинство из них сильно флуоресцирует в дневном или в ультрафиолетовом свете. Акридин и производные раздражают слизистые оболочки носа и глаз. Эти явления носят временный характер и их легко можно избежать.[1,8]

1.3 Область применения производных акридина

Акридины применяют в качестве красителей. По химической природе, их можно разбить на два класса. К первому классу относятся аминоакридины, они применяются в качестве красителей основного характера для хлопка и других видов целлюлозы, а также для кожи. Второй класс красителей включает акридоны, молекулы которых обычно состоят из пяти-семи конденсированных колец, в числе которых находится ядро антрахинона; они применяются для кубового крашения хлопка, льна и шелка. Для обработки шерсти акридиновые красители непригодны, так как не обладают необходимой стойкостью.

Красители, являющиеся производными акридона. Они главным образом относятся к разряду кубовых красителей; кубовые краски нерастворимы вводе, но растворяются в словиях щелочного восстановления. Эти акридонантрахиноны имеют красный или пурпурный цвет и заполняют, таким образом, пробел в ряду антрахиноновых кубовых красителей, которые не передают красноватого оттенка.[1,14]

Так же производные акридина получили широкое применение в медицине, как иммуностимулирующие и противовирусные вещества. Использование производных акридина в медицине началось с открытия противомалярийных свойств акрихина и антибактериальных свойств этакридина лактата. Однако биологическая активность препаратов группы акридина оказалась значительно шире. Они обладают антибактериальной, антипаразитарной, противовирусной и противоопухолевой активностью, выраженной в разной степени [18, 19].

В настоящее время исследования в направлении синтеза и дизайна новых противовирусных и противоопухолевых препаратов акридинового ряда [18] и изучения взаимодействия соединений этой группы с ДНК-РНК [20] активно продолжаются. Большие количества аминоакридинов используются для изготовления таблеток, применяющихся при профилактике и лечении септических заболеваний полости рта и носоглотки. [4,11]

В настоящее время ведется разработка комплексных препаратов солей акридоновой кислоты, не только стимулирующих противовирусную резистентность организма, но и обладающих прямой специфической противовирусной активностью [9]. Более того, уже проходят клинические испытания препараты, комплексно влияющие на иммунитет и обеспечивающие защиту против особо опасных вирусных инфекций.

1.4 9-аминоакридин

9-аминоакридин представляет собой светло-желтый порошок. [5,6]

Общим методом синтеза аминоакридонов служит восстановление амино- и нитроакридонов амальгамой натрия. [1]

Обычно нитроакридоны восстанавливают в спирте, хотя применение воды в качестве растворителя дает такие же результаты и сопряжено с меньшими трудностями. "Перевосстановление" в соответствующий акридан является обычным при работе по этому методу. Выходы колеблются в пределах - от 60 до 85%; проведение всего процесса занимает около 6 ч. Каталитическое восстановление или восстановление в кислой среде нитроакридинов, экономически невыгодно, хотя оно является единственным методом синтеза 1,3-диаминоакридина. 9-аминоакридин можно получить несколькими способами. Один из них – это получение его из 9-хлоракридина нагреванием с карбонатом аммония в присутствии фенола: [5,6] (уравнение 4)

(4)

9-аминоакридин может быть также получен из акридина по реакции с амидом натрия (реакция Чичибабина): [2] (уравнение 5)

(5)

9-аминоакридин обладает антисептическими свойствами. Известно много лекарств на их основе, например такие, как Ультоп, Спрайсел, Ингавирин, Кагоцел, Тамифлю, Амиксин, Арбидол, Циклоферон. [1,7,9,13] Синтез новых веществ в ряду аминоакридинов представляет собой большой практический интерес. Было обнаружено, что аминоакридины окрашивают только ДНК и РНК, содержащиеся в клетках позвоночных, т.е. способны избирательно накапливаться в клеточных ядрах и других клеточных органоидах, содержащих нуклеиновые кислоты. [20].

1.5 Орто-аминофенол

Орто-аминофенол - бесцветное кристаллическое вещество, на воздухе быстро окисляется, приобретая темно-коричневую окраску.

Сульфируется труднее, чем фенолы, причем образуется З-амино-4-гидроксибензолсульфокислота. Поскольку о-аминофенол в кислой среде окисляется азотистой кислотой до хинонов, диазотирует не аминофенол, а его гидрохлорид добавлением к его раствору нитрита натрия в отсутствие дополнительного количества кислоты и в присутствие эквивалентного количества хлорида цинка или небольшого кол-ва сульфата меди или другой соли меди.[12,14]

Аминофенолы легко образуют N-ацилзамещенные при обработке, например, ангидридами кислот. О-аминофенол, склонный к замыканию цикла, при ацилировании в жестких условиях превращается в замещенные бензоксазола, например: (уравнение 6)

(6)

О-аминофенолы синтезируют омылением 2-нитрохлорбензола раствором NaOH с последующим восстановлением о-нитрофенола водородом.

О-аминофенол используется для окраски меха и волос. Он также применяется в качестве проявителя в фотографии и промежуточного звена при производстве фармацевтических препаратов. [1,10]

акридин синтез перекристаллизация хроматографический

2. Обсуждение результатов эксперимента

Целью данной курсовой работы является получение 9-ортогидроксифенилакридина. Для этого сначала получили 9-хлоракридин по методике п.2.1 и уравнению: (уравнение 7)

(7)

Для этого к смеси акридона и тетрагидрофурана(ТГФ) выдержанного при 110°С добавили PCl₃. Контроль за ходом реакции вели по ТСХ. Массу вылили на лед и отфильтровали. Фильтрат залили дистиллированной водой и добавили 12%-й раствор аммиака до щелочной среды. Выпавший осадок отфильтровали, промывая водой до нейтральной среды. Затем отжали и высушили.

В итоге получили 9-хлоракридин массой 3,7г, что составляет 37% от теоретического выхода.

Rf=0,8 ("Силуфол"; толуол : ацетон : этанол = 10 : 3 : 2)

Вероятно, нецелесообразно использовать PCl₃ для получения 9-хлоракридина, так как невысокий выход, а выгоднее использовать смесь PCl₃ и PCl₅.

Получали 9-хлоракридин из акридона, так как акридин в реакции электрофильного замещения вступает с трудом.

Чтобы увеличить чистоту получаемого 9-ортогидроксифенилакридина необходимо подвергнуть ортоаминофенол очистке. Для этого орто-аминофенол растворили при нагревании в этиловом спирте, выпавший при остывании осадок отфильтровали, промыли этиловым спиртом, отжали и высушили при 90^оС. В итоге получили 4,4г, что составляет 73% от теоретического выхода.

Полученное вещество представляет собой светло-бежевые кристаллы, темнеющие на воздухе, поэтому хранить ортоаминофенол нужно в непрозрачной таре.

Затем мы получали 9-ортогидроксифенилакридин по методике п2.3 и уравнению: (уравнение 8)

(8)

Для этого к 9-хлоракридину добавили безводный фенол нагревая, перемешивали 25 мин при 70°С и к полученному расплаву постепенно прибавляли орто-аминофенол. Затем температуру смеси подняли до 100-120°С и нагрели при этой температуре, не прекращая перемешивание.

Смесь охладили и вылили в ацетон, помещенный в охлаждаемый льдом стакан. Выпавший осадок отфильтровали, промыли, отжали, высушили на воздухе. Контроль за ходом реакции вели по ТСХ.

Rf=0. ("Силуфол"; толуол : ацетон : этанол = 10 : 3 : 2)

Полученное вещество подвергли перекристаллизации, для чего пользовались методикой п2.4. Получили 9-ортогидроксифенилакридин с выходом 82%. Вещество плавиться с разложением при температуре 308-312ºС. Полученное вещество – мелкокристаллический порошок оранжевого цвета. В кислой среде флуорисцирует оранжевым, в щелочной – желтым.

Структуру полученного вещества подтверждали методом ИК-спектроскопии (рисунок А.1).

3. Экспериментальная часть

Исходные вещества перед проведением реакций подвергали анализу химическими и физико-химическими методами. Очистка растворителей и приготовление растворов производилась непосредственно перед началом эксперимента.

Строение исходных, промежуточных и конечных продуктов реакций подтверждали с помощью метода тонкослойной хроматографии и ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр типа IR-200, фирма Nicolet, таблетки в KBr)

Чистоту исходных, промежуточных и конечных продуктов реакций проверяли методом тонкослойной хроматографии. Состав и структуру продуктов реакции подтверждали данными тонкослойной хроматографии сравнением с эталонными образцами. Обработку хроматограмм проводили на высокоэффективных пластинах "Sorbfil". [21]

3.1 Получение 9-хлоракридина

(9)

В коническую плоскодонную колбу, снабженную обратным холодильником, загружают 10 г акридона и 12 мл ТГФ. Смесь выдерживают при 110° С с добавлением PCl3 5 мл. Массу выливают на лед и отфильтровывают. Фильтрат переносят в стакан на 100 мл, заливают 60 мл дистиллированной воды и добавляют по каплям 12%-й раствор аммиака до щелочной среды. Суспензию фильтруют, промывая водой до нейтральной среды. Осадок отжимают и сушат на воздухе до постоянной массы.

Полученное вещество - мелкокристаллический порошок бежевого цвета. Выход 3,7 (37%). Тпл.= 94ºС. R_f=0,53 ("Силуфол"; толуол : ацетон : этанол = 10 : 3 : 2)

3.2 Перекристаллизация орто-аминофенола

Чтобы увеличить чистоту получаемого 9-ортогидроксифенилакридина необходимо подвергнуть ортоаминофенол следующей очистке: 6 г орто-аминофенола при нагревании растворяют в 80 мл этилового спирта. Выпавший при остывании смеси бежевый кристаллический осадок, фильтруют, промывают 5 мл этилового спирта, отжимают и сушат в сушильном шкафу с принудительной циркуляцией воздуха при Т=90оС.

Полученное вещество представляет собой бежевые кристаллы, темнеющие на воздухе, поэтому хранить орто-аминофенол нужно в непрозрачной таре.

Выход: 4,4 г (73,0%).

3.3 Получение 9-ортогидроксифенилакридина (уравнение 10)

(10)

В реактор загружают 1,7г 9-хлоракридина и 6,9г безводного фенола. Смесь нагревают, перемешивают 25 мин при 70°С и к полученному расплаву постепенно прибавляют 0,8г орто-аминофенола. Затем температуру смеси поднимают до 100-120°С и нагревают при этой температуре (контроль за ходом реакции ведут по ТСХ), не прекращая перемешивание.

Реакционную смесь охлаждают до 30°С в выливают в 60-80 мл ацетона, помещенного в охлаждаемый льдом стакан. Выпавший осадок фильтруют, промывают 10-20 мл ацетона, отжимают, сушат на воздухе.

Полученное вещество - мелкокристаллический порошок оранжевого цвета. Выход 1,34г (79%).

Rf=0 ("Силуфол"; толуол : ацетон : этанол = 10 : 3 : 2)

3.4 Перекристаллизация 9-ортогидроксифенилакридина

К 0,2 г 9-ортогидроксифенилакридина приливают 15мл этилового спирта и нагревают до кипения. Горячий раствор охлаждают до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы фильтруют.

Полученное вещество - мелкокристаллический порошок оранжевого цвета. Выход 0,16г (82%). Плавится с разложением при температуре 308-312ºС. ИК-спектр (KBr): 3371,89-2987,24 см^-1 (NH_st, OH_st), 3056,07 см^-1 (arC-H_st),1588,36-1559,09 см^-1 (C-C_ar),1527,36 см^-1 (NH_δ), 1462,93 см^-1 (C=N_st, C=C_st).

3.5 Методика проведения хроматографического анализа

На расстоянии около 2 см от края пластинки карандашом проводят стартовую линию. На стартовую линию капилляром наносят исследуемый раствор и растворы веществ-свидетелей. Диаметр пятна должен составлять 2 – 3 мм. Пластинку высушивают над плиткой. Эту операцию при необходимости повторяют 2 – 3 раза.

Пластинку устанавливают вертикально в камеру для хроматографирования так, чтобы ее конец пластины был погружен в элюент (система растворителей толуол : ацетон : этанол в объемном соотношении 10 : 3 : 2) не более, чем на 5 мм. Пятно должно находится выше уровня элюента. Пластинка не должна касаться стенок камеры.

Процесс прекращают после того, как элюент пройдет от линии старта не менее 7см. После этого пластинку вынимают, отмечают положение фронта элюента, тщательно высушивают и помещают в УФ-камеру, находят значения Rf :

Rf = l/L

где l – расстояние между стартовой линией и центром точки вещества, мм;

L – расстояние между стартовой линией и фронтом, мм.

Сравнивая значения Rf веществ-свидетелей и точек веществ исследуемого раствора, находят состав смеси.[16,17]

Rf (акридона) = 0,51("Силуфол"; толуол : ацетон : этанол = 10 : 3 : 2)

Rf (9-хлоракридина) = 0,81("Силуфол"; толуол : ацетон : этанол = 10 : 3 : 2)

Rf (9-ортогидроксифенилакридина) = 0("Силуфол"; толуол : ацетон : этанол = 10 : 3 : 2)

Заключение

Проведен анализ литературных данных относительно производных акридина. В литературе описаны способы получения, свойства и применение акридина и производных.

Проведен синтез 9-хлоракридина с выходом 37%.

Осуществлен синтез 9-ортогидроксифенилакридина реакцией 9-хлоракридина и орто-аминофенола, с выходом 82%.

Чистота полученного вещества подтверждена хроматографически, а структура - методом ИК-спектроскопии.

Список используемых источников

1. Гетероциклические соединения, т. IV, под ред. Р. Эльдерфилда - М.: Изд. иностранной литературы, 1955

2. Химическая энциклопедия, т. 1, под. ред. И.Л. Кнунянца. М.: Советская энциклопедия, 1988

3. Дж. Марч. Органическая химия. Реакции, механизмы и структуры. М.: Мир, 1987

4. В.И. Иванский. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978

5. Синтезы органических препаратов, сборник 3. Москва, 1952

6. Методы получения химических реактивов и препаратов. Выпуск 26. Москва, 1974

7. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. II. - М.: Медицина, 1998

8. Свойства органических соединений: справочник/ под ред. А.А. Потехина, Л.: Химия, 1984

9. Родионов В. М. Лабораторное руководство по химии промежуточных продуктов и красителей. Москва, 1948

10. Эфрос Л.С., Горелик М.В. Химические технологии промежуточных продуктов. – Л.:1980

11. Л. Физер, М. Физер. Органическая химия. Том 1. М.: Химия, 1966

12. Л.С. Майофис. Технология химико-фармацевтических препаратов. Л.: Медгиз, 1958

13. Граник В.Г. Основы медицинской химии М.: Вузовская книга, 2001

14. Синтезы органических препаратов. - М.: Из-во иностранной лит-ры, 1952, сборник 3. - Под ред. Б.И. Казанского. Пер. с англ. - С.36-39

15. Beilstein. Hanbuch der Organishchen Chemie [Текст] / Berlin, Gottingen, Heidelberg.- Springer-Velard.- H 335, Syst. No 3187

16. Основы аналитической химии. Практическое руководство. / Под ред. В.И. Фадеевой М.: Высшая школа, 2001.

17. Высокоэффективная тонкослойная хроматография. / Под ред. А. Златкис, Р.Кайзер. М.: Мир, 1979.

18. Деева Э.Г. Сравнительный анализ противогриппозной активности соединений ряда азолоазинов, флуоренов и акридонов. Автореферат на соискание ученой степени канд. мед. наук, СПб., 2000, С.16–22.

19. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства, СПб., 1993, С.11–15.

20. Альберт А. Избирательная токсичность. Москва, "Медицина", 1989, Т.1 С. 44–49, Т.2, С. 90–129.

21. Преч Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. /Пер с англ. – М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006.- 438 с.: ил:- (Методы в химии).

Приложение

Рисунок А.1 – ИК-спектр 9-ортогидроксифенилакридина