Механизмы канцерогенеза

Оглавление
Механизмы канцерогенеза 2
Опухолеспецифические антигены 3
Значение 7

Механизмы канцерогенеза

На данный момент существует общепринятая теория канцерогенеза, в данной теории фигурируют три основополагающих компонента: а) проонкогены; б) гены-супрессоры; в) мутаторные гены. Для более глубокого понимания темы реферата необходимо обозначить функцию каждого из компонентов.
Говоря об протоонкогенах следует понимать, что это нормальные гены клетки, которые контролируют процессы транскрипции, пролиферации и само протекание клеточного цикла. Но если происходит активация протоонкогенов за счет мутации данного клеточного гена, то возникает их переход в онкогены. Такая мутация нарушает нормальный жизненный цикл клетки, поэтому клетки подвергаются трансформации.
Далее следует сказать об опухолевых супрессорах, которые регулируют клеточный цикл, а также программы апотоза и репаративные процессы. Если инактивировать данный ген, то вероятность онкологической трансформации клетки значительно увеличивается.
Следующий компонент опухолевой теории: мутаторные гены. Если поломка происходит на уровне этого звена клеточного генома, то темп возникновения мутаций в клетке намного выше, что делает обладателя данного гена намного ближе к опухолеобразованию. Важно, что супрессоры, могут являться и мутаторными генами клетки.
Изменения в данных клеточных генах возникают под действием эндо- и экзогенных факторов, которые могут иметь химическую, физическую и биологическую природу. А процесс накопления таких мутаций за счет действия этих факторов со временем приводят к канцерогенезу, который изменяет антигенные свойства клетки. Возникают агрессивные популяции клонов. Сами же антигенные изменения клеток представляют собой наличие следующих антигенов: а) опухолеспецифические: б) опухолеассоциированные.
Опухолеспецифические антигены

Опухоль-специфические антигены представляют собой уникальные и оригинальные гены, которые характерны именно для какой-либо одной опухоли.
Предположение о том, что опухоль экспрессирует свои антигены было выдвинуто еще Паулем Эрлихом в конце 19 века, такая гипотеза давала надежду на избавление от опухоли посредством антител к ее антигенам.
Позже в результате исследований посредством иммунизации крыс были открыты специфические трансплантационные опухолевые антигены, которые представляли собой антигены распознаваемые цитотоксическими Т-лимфоцитами, результатом этого было развитие специфического противоопухолевого иммунитета. Данные антигены регистрировались в опухолях, где этиологическим фактором выступали ДНК- и РНК-содержащие вирусы.
В опухолеспецифических антигенах мутация происходит в эпитопах, поэтому иммунная система воспринимает их как чужеродное. Антигенами, которые были выделены и было доказано, что они распознаются иммунокомпетентными клетками:
Мутантный антиген L9 из опухоли 6132A-PRO мыши, которую подвергли ультрафиолетовому облучению. Соматическая мутация проходила по типу точечной мутации гена рибосомного белка L9;
Другой антиген за счет точечной мутации в гене коннексина 37 в мышиной клеточной линии спонтанной карциномы легкого 3LL.
Критерии принадлежности антигена опухоли к специфическим трансплантационным опухолевым антигенам:
Опухоль прививается на неиммунизированных животных, но хуже прививается на иммунизированных опухолевыми клетками;
Необходимо, что материал был получен от особи близнеца (т.е. контроль сингенности, чтобы избежать отторжения трансплантата);
Необходимо исключать мутацию, которая наследуется на протяжении нескольких покалений, что достигается за счет анализа соматических клеток;
Необходимо убедиться в специфичности выделенного антигена (нет ли такого же у других опухолей);
Опухоль-специфические антигены, которые были выделены у человека:
Точечная мутация в гене MUM-1, которая была обнаружена в меланоме. Также в меланоме были выявлены и другие антигены, которые распознавались иммунной системой (а именно Т-лимфоцитами): а) источник первого антигена ген белка бета-катеина; б) источник второго антигена ген циклинзависимой киназы cdk4;
Некоторые антигены выявляются при заболеваниях, которые связанны с синтезом химерных белков. Таковыми являются: например, при миелоидном лейкозе выявляется продукт BCR-ABL (протоонкоген в данном случае ABL, а его транслокация на 22 хромосому к BCR вызывает образование онкогена) варианта p210 или другой вариант p190, который связывают с острым лимфатическим лейкозом. При данных заболеваниях обнаруживают следующие антигены: при миелоидном лейкозе DEK-CAN и TEL/AML1;
При остром лимфобластном лейкозе выявляют: ETV6/AML и NPM/ALK;
При промиелоцитарном лейкозе выявляют антиген pml-RARα;
При синовиальной саркоме выявляют антиген SYT/SSX;
При меланоме выявляют довольно уникальный антиген, который не встречается ни в одной из вышеперечисленных групп: LDLR/FUT. Также при меланоме в результате точечной мутации возникают антигены миозина, MART-2, MUM-1, MUM-2 и др.
При аденокарциноме поджелудочной железы и прямой кишки в результате точечной мутации экспрессируется антиген: K-RAS;
В результате нарушений сплайсинга при мультиформной глиобластоме: TRP-2/INT2 (tyrosinase-related protein 2/intron 2);
При карциномах легких, печени, толстого кишечника и лимфомах обнаруживают антиген Р53 (за счет данной мутации происходит подавление апоптоза), который образуется в результате точечной мутации;
Нарушение сплайсинга каспазы-8 (индуцирует апоптоз в норме) провоцирует развитие опухолей головы и шеи;
При карциномах толстого кишечника в результате сдвига рамки трансляции обнаруживают: TGFαRII или TGFβRII (TGFβ является супрессором опухолевого роста). Последний антиген связан с наследственными случаями опухолей толстого кишечника.
Некоторые из выше перечисленных антигенов являются протоонкогенами, но в результате точечных мутаций или нарушений сплайсинга они активируются в онкогены, что приводит к злокачественной трансформации. Таковыми протоонкогенами являются: KRAS, NRAS, ABL, DEK, AML1 и RARα.
Причем RAS довольно часто переходит в онкоген при РМЖ, раке желудка и раке поджелудочной железы. Мишенями данного гена являются Raf, PI3K и RalGDS, именно они осуществляют дифференцировку клеток и контролируют число делений.
Также, необходимо учитывать и вирусные антигены, которые возникают за счет встраивания вируса в геном человека, с последующей активацией онкогена. Вирусные антигены являются тоже опухоль-специфическими. Вирус индуцированная трансформация может отличаться по своим свойствам в зависимости от того, чем был представлен генетический материал вируса: а) онкогены РНК-вирусов образуются за счет активации самим вирусом протоонкогена; б) ДНК-вирусы же имеют свои собственные онкогены, которые они и внедряют в геном человека.
К вирусным антигенам относятся следующие:
Папиллома вирус 3, 6, 11, 32, 72, 73 типов, которые вызывают доброкачественные образования в виде папиллом и кондилом;
Папиллома вирус 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, которые вызывают злокачественные новообразования аногенитальной области, кожи и др;
Вирусы гепатита B и С, которые приводят к раку печени;
Вирус HTLV, который провоцирует T-клеточный лейкоз;
Вирус Эпштейна-Барра, который провоцирует лимфому Бэркита, болезнь Ходжкина, Т- и В-клеточные лимфомы, лимфогранулематоз, рак носоглотки, желудка, слюнных, околоушных и молочных желез;
Вирус KSHV, который приводит к саркоме Капоши (вероятность выше при ВИЧ-инфекции).
Раковосеменные антигены также являются опухоль специфическими. Данный тип антигенов экспресируется в эмбриональном периоде и в гонадах во взрослом периоде. Первым в этой группе был обнажен антиген MAGE-1, который помогал меланоме ускользать от иммунного надзора. MAGE представляет собой семейство из 12 антигенов. Эти антигены экспрессируются очень редко даже в опухолевых клетках.
Есть в этой группе и амлифицированные антигена, которые в норме экспрессируются, но при патологии это происходит довольно усиленно. Большое значение в этой группе антигенов имеет Her-2/neo, который представляет собой рецептор для эпидермального фактора роста. Этот антиген активно определяют при раке молочной железы.
Последняя группа представлена дифференцировочными антигеными, они имеют большое значение при аутоагрессии при опухолях, что обусловленно повышением их экспрессии. В результате чего происходит ответ на антигены с повреждением нормальной ткани.
Значение

Данные опухоль-специфические антигены могут быть мишенью для иммунотерапии опухолей, так как они чувствительны к иммунным факторам агрессии. Но проблема в том, что такие антигены есть не на всех опухолях, что значительно усложняет задачу.
Опухоль специфические вирусные антигены активно применяются для профилактики: самый распространенный пример это вакцина против вируса гепатита В, а также вакцины против двух (16 и 18) высокоонкогеных штаммов памиломмавируса. Это позволяет осуществить контроль за теми опухолями, которые индуцируют данные вирусы посредством наличия приобретенного иммунитета.
Также антигены опухолей активно применяются для диагностики заболеваний, например, иммунофенотипирование при гемобластозах. При гемобластозах клетки крови находятся на различных ветвях кроветворения и, следовательно, экспрессируют разные антигены. Но такая ситуация больше относится к опухоль-ассоциированным антигенам, т.к. представленная ситуация не представляет собой наличие антигенов специфических для какой-либо одной опухоли.
Список литературы
Иммунология. Атлас: учебное пособие. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. 2011. - 624 с.
Абелев Г. И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия. 65 (1) 2000. – 127-138 с.
Абелев Г. И. Основы иммунитета // Соросовский Образовательный журнал. 1996, № 5. С. 4–10.
Кит О.И., Солдатова К.И., Кутилин Д.С., Водолажский Д.И. Раково-тестикулярные антигены в диагностике опухолей толстой кишки // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 2.
Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология, пер с англ. – М.: БИНОМ.Лаборатория знаний, 2007.- 329 с.