Новые маркеры в диагностике сахарного диабета

Аннотация. Актуальность в создании новых маркеров в диагностике сахарного диабета обусловлена ростом заболеваемости, а также тем, что что постоянное обновление данных о сахарном диабете не позволяет эффективно применять известные маркеры в 4 установленных типах сахарного диабета. Требуются особые диффиренцированные подходы в диагностике и лечении заболевания.. В данной статье рассматриваются некоторые новые биомаркеры, сравнивается их эффективность и степень пригодности. Определяется два потенциально эффективных новых биомаркера, проинсулин и антитела к дипептидилпептидазе, которые обладают широкой информативностью по сравнению с другими биомаркерами.
Ключевые слова: биомаркеры, сахарный диабет, проинсулин, антитела, тирозинфосфатаза, октреотид, дипептидилпептидаза. 
Abstract. The relevance in the creation of new markers in the diagnosis of diabetes mellitus is due to the increase in morbidity, as well as the fact that the constant updating of data on diabetes mellitus does not allow the effective use of known markers in 4 established types of diabetes mellitus. Special differentiated approaches are required in the diagnosis and treatment of the disease. This article examines some new biomarkers, compares their effectiveness and degree of suitability. Two potentially effective new biomarkers, proinsulin and antibodies to dipeptidyl peptidase, are being identified, which have a wide informative value compared to other biomarkers. All this determines the relevance in the creation of new markers in the diagnosis of diabetes mellitus, which are being developed by the leading medical centers of the world. This article examines some of the new biomarkers and compares their effectiveness and suitability. Two potentially effective new biomarkers are being identified, proinsulin and antibodies to dipeptidyl peptidase, which have a wide informative value compared to other biomarkers.
Keywords: biomarkers, diabetes mellitus, proinsulin, antibodies, tyrosine phosphatase, octreotide, dipeptidyl peptidase.
Одним из новых видов биомаркеров является проинсулин. Он представляет собой молекулу, состоящую из инсулина. Проинсулин — это полипетидный прогормон, который производится бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. От проинсулина образуется гормон инсулин, тогда как сам проинсулин практически не проявляет инсулиновой активности.
Проинсулин является одним из показателей, отображающих функциональную активность поджелудочной железы. Установлено, что при инсулиннезависимом диабете соотношение проинсулин/инсулин увеличивается [1]. Содержание проинсулина в сыворотке крови можно определить «сэндвич»-методом ИВФ, предложенными чешскими учеными. Отмечается, что концентрация проинсулина в сыворотке крови диабетиков составляет около 2,56±0,23 пмоль/л. Проведенные исследования [9] не обнаружили различий по полу и возрасту в содержании проинсулина в сыворотке крови больных диабетом. В целом, концентрация проинсулина в крови диабетиков превышает норму примерно в 2 раза. На стадиях компенсированного и субкомпенсированного диабета отмечается низкая концентрация проинсулина, тогда как на стадии декомпенсации диабета концентрация проинсулина в крови превышает норму почти в 3 раза. Одновременно с возрастанием проинсулина в крови (на стадии декомпенсации) наблюдается рост концентрации глюкозы, фруктозамина, триглицеридов, общего холестерина и индекса атерогенности, а также снижение концентрации C-пептида. Концентрация проинсулина в стадии декомпенсации положительно коррелирует с уровнем глюкозы и концентрацией триглицеридов [1].
Другие новые исследования [4] говорят о том, что измерение уровня проинсулина в сыворотке может с высокой точность диагностировать развитие диабета. Повышенный уровень проинсулина характерен для сахарного диабета II-типа, впервые диагностированного сахарного диабета I типа и для других клинических ситуаций: диабет при беременности и ожирении, функциональная гипоглекемия и гиперинсулинемия, и возрастные изменения. Проинсулин как маркер, показывающий количественный параметр его содержания в сыворотке, позволяет определить тяжесть течения заболевания, либо, выделять группы риска среди других клинических ситуаций при диабете.
Другой маркер — антитела к тирозинфосфатазе (IA2). Тирозинфосфатаз является вторым открытым аутоантигеном островковых клеток, который расположен в плотных гранулах панкреатических бета-клеток. IA2 чаще всего встречается у детей (у 50–70% детей и подростков), чем у взрослых, но в независимо от этого, антитела к антигенам островковых клеток являются очень информативными маркерами в диагностики развития преддиабетного состояния. Также маркер антител к IA2 позволяет выявлять индивидуумов с высоким риском развития сахарного диабета I типа. В клиническом направлении биомаркер антител к IA2 важен тем, что позволяет выявлять предрасположенность к сахарному диабету у лиц, родственники которых страдают этим заболеванием или имеют генетическую предрасположенность к диабету I типа. Кроме этого, маркер антител к IA2 выявляет тенденции к агрессивной деструкции β-клеток.
IA2 относится к аутоантителам, которые при сахарном диабете I-типа имеют важное значение в разрушении инсулинпродуцирующих клеток и развитии заболевания. Поэтому, переда развитием заболевания, за несколько лет до него, в крови постепенно возрастает уровень аутоантител, что является ранним признаком аутоимунной активности болезни. При этом, аналогично антителам к IA2, могут использоваться маркеры аутоантител к глутаматдекарбоксилазе (GAD), инсулину и транспортеру цинка ZnT8.
Недостаток маркера антител к IA2 заключается в том, что они редко встречаются, поэтому, не обладают достаточной информативностью при минорных клинических формах сахарного диабета. Тем не менее, маркер может использоваться, поскольку антитела к IA2 встречаются у 50–70% больных сахарным диабетом I-типа, а также до первых клинических проявлений. По мере развития диабета уровень аутоантител в крови постепенно снижается, что связано с разрушением антигенного субстрата. Поэтому, у пациентов, которые длительно страдают сахарным диабетом I-типа, маркер антител к IA2 имеет невысокую эффективность.
Октреотид (сандостатин, синтезирован в 1979 г.) представляет собой октапептид, имитирующий естественный гормон соматостатин, гормон дельта-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. В настоящее время есть данные о том, что октреотид эффективен против эндогенной гиперинсулинемической гипогликемии, поскольку подавляет секрецию инсулина. Также есть данные о том, что октреотид эффективен против гиперинсулинемической гипогликемии — установлено, что он успешно применялся у 14 из 21 пациентов. Одновременно октреотид эффективен в повышении уровня глюкозы в крови при гипогликемии, вызванной сульфонилмочевиной. В исследовании [4] отмечается, что октреотид улучшает контроль глюкозы в крови в сочетании с инсулином при диабете, подавляя секрецию глюкагона и всасывание в кишечнике. Есть данные о том, что добавление октреотида к инсулиновой терапии у пациентов с диабетом улучшает гликемический контроль, несмотря на снижение дозы инсулина.
Однако, в исследовании [4] отмечается, что поскольку октреотид подавляет секрецию как инсулина, так и глюкагона, невозможно предсказать, будет ли повышаться или понижаться уровень глюкозы в крови при приеме этого лекарства пациентом. Для решения проблемы был проведен эксперимент, в котором сперва подтвердилась переносимость пациента на разовую дозу лекарства на основе октреотида; затем лекарство вводилось в течение 2-х недель. В эксперименте отмечается, что после лечения октреотидом частота гипогликемических приступов у пациента резко снизилась, значительно улучшилось его состояние, хотя, уровень глюкозы в крови оставался высоким. Октреотид также немного повысил уровень сывороточного альбумина [4].
Касательно того, как используется октреотид как маркер, источник [4] ничего не сообщает, кроме того, что при его длительном использовании побочных эффектов не наблюдается. В эксперименте был только 1 из 11 пациентов, у которого проявился симптоматический желчный литиаз (срок приема лекарства составлял 6 месяцев). За последующие 20 месяцев приема октреотида других явных побочных эффектов не было обнаружено. Исследователи также отмечают, что при использовании октреотида необходим тщательный контроль, что может ограничить степень использования его как биомаркера. Такой тщательный контроль за октреотидом обусловлен тем, что он оказывает непредсказуемое физиологическое воздействие на соматостанин в организме, что может вызывать непредсказуемую индивидуальную реакцию организма на физиологическом уровне [3, 4].
Дипептидилпептидаза — тип ферментов, образующих пептидные связи (всего к дипептидилпептидазе относят 10 ферментов). Например, дипептидилпептидаза-4 экспрессируется в почках, тем самым образуя растворимые белки, что можно использовать в качестве маркера при диагностике сахарного диабета. Так, корейскими учеными в исследовании [2] изучалась связь между уровнем растворимого дипептидилпептидаза-4 в сыворотке крови и функцией почек у пациентов с сахарным диабетом 2-типа. В эксперименте участвовало 140 пациентов с данным типом заболевания. Была обнаружена связь между уровнями растворимого дипептидилпептидаза-4 с сывороточным креатинином, а также установлено отсутствие связи между растворимым дипептидилпептидаза-4 и индексом массы тела. По заключению авторов данного исследования, растворимый в сыворотке фермент дипептидилпептидаза-4 может в будущем использоваться в качестве биомаркера, регистрирующего ухудшение почечной функции у пациентов с сахарным диабетом 2-типа [2].
Таким образом, некоторые новые маркеры, такие как проинсулин или дипептидилпептидаза могут использоваться как эффективные показатели развития и диагностики сахарного диабета, в то время как некоторые из новых маркеров (антитела к тирозинфосфатазе (IA2) или октреотид) пригодны только ограниченно. Так, проинсулин или дипептидилпептидаза в сыворотке крови показывают не только наличие сахарного диабета или признаков его развития, но и степень тяжести заболевания (проинсулин) или состояние других органов, например, состояние почечных функций (дипептидилпептидаза). Недостатки других маркеров подразумевают отсутствие о них конкретных данных касательно условий применения и возможных индивидуальных реакций организма.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
Проинсулин – диагностический биохимический маркер декомпенсированного сахарного диабета 2-го типа // О. Н. Потеряева [и др.]. – Клиническая лабораторная диагностика. – № 62(5). – 2017. [Электронный ресурс] – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/proinsulin-diagnosticheskiy-biohimicheskiy-marker-dekompensirovannogo-saharnogo-diabeta-2-go-tipa
Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV): a novel emerging target for the treatment of type 2 diabetes // J. Wu [etc.]. – [Electronic Resource] – URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1007437609600617
Octreotide // D. Debnath, P. Cheriyath. [Electronic Resource] – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544333/
Octreotide-Treated Diabetes Accompanied by Endogenous Hyperinsulinemic Hypoglycemia and Protein-Losing Gastroenteropathy // N. Takahashi [etc.]. – Case Reports in Medicine. – 2011. – P. 8. [Electronic Resource] – URL: https://www.hindawi.com/journals/crim/2011/381203/
Somatostatin analogues in diabetes mellitus // R.R. Davies [etc.]. – [Electronic Resource] – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2564819/#:~:text=In%20Type%202%20diabetes%20the,diminish%20with%20long%2Dterm%20treatment.