Фторхинолоны

Введение
Единственным классом синтетических препаратов, способных конкурировать с природными и полусинтетическими антибиотиками, в настоящее время являются фторхинолоны. Нельзя не вспомнить об истории появления и эволюции фторхинолонов. Первый хинолон был получен случайно в процессе очистки хлорохина – вещества с антималярийными свойствами. Это была налидиксовая кислота, которая уже более 40 лет применяется для лечения инфекций мочевых путей. В последующем введение атома фтора в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений – фторхинолонам.
Данный класс антибиотиков на сегодня является наименее уязвимым в аспекте резистентности распространенных микроорганизмов.
Создание фторхинолоновых антибиотиков с антипневмококковой активностью («респираторных» фторхинолонов) повлекло за собой ряд изменений в стандартах лечения распространенных инфекционных заболеваний, в первую очередь дыхательных путей, вследствие чего эти фторхинолоны рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для терапии негоспитальных пневмоний, нозокомиальных, аспирационных пневмоний и пневмоний у лиц, имеющих дефект в иммунном статусе, у пациентов с сопутствующей патологией.
Благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей фторхинолоны представляют собой одну из наиболее распространенных и используемых в самых разных разделах клиники группу антимикробных препаратов, по количеству которых она уступает разве что группе бета-лактамных антибиотиков.
Всего понадобилось четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого разного генеза и локализации.
Фторхинолоны: строение и классификация1.1 Химическое строение и состав фторхинолоновАнтибактериальные препараты группы хинолонов известны давно. Родоначальником группы является хлорохин, а первым хинолоном, внедренным в медицинскую практику - налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 г.
В последующие годы были созданы оксолиниевая, пипимедиевая и пиромидиевая кислоты, а также циноксацин. Отсутствие системного действия и узкий спектр (некоторые грамотрицательные микроорганизмы) ограничивали использование хинолонов в это время в качестве уроантисептиков при инфекциях мочевыводящих путей. Включение в 6-е положение молекулы хинолонов атомов фтора значительно расширило спектр их антибактериального действия. В настоящее время получено более 30 препаратов фторхинолонов, появились активные соединения, не содержащие фтор в 6-ом положении - десфторхинолоны (например, гареноксацин, находщийся на завершающей стадии клинических испытаний).
Особенность химического строения и физико-химические свойства фторхинолонов вызывают достаточно серьезные трудности при разработке инъекционных форм препаратов (получении стабильных растворов, характеризующихся хорошей переносимостью при внутривенном введении).
Большинство фторхинолонов - это препараты для перорального применения. Особую ценность представляют фторхинолоны, выпускаемые одновременно в двух лекарственных формах, включая инъекционную. В последние годы начали разрабатывать лекарственные формы и для местного применения, в виде глазных и ушных капель или мазей. Это оправдано в связи с высокой бактерицидной активностью препаратов, проявляющейся в низких концентрациях, близких к значениям минимально подавляющей концентрации (МПК).
В структуре каждого соединения класса хинолонов присутствует важный для проявления антимикробной активности фрагмент пиридона – шестичленный цикл с СООН-группой в положении 3 и кетогруппой (С=О) в положении 4 по отношению к атому азота в цикле (рис 1, фрагмент А). Поэтому эти соединения описывают также как “4-хинолоны”. Фрагмент пиридона, независимо от наличия фтора в молекуле, определяет основной механизм действия всех хинолонов: ингибирование фермента ДНК-гиразы.
Аналоги хинолонов, не имеющие структуры пиридона и кето-группы в положении 4, не проявляют активности по механизму ингибирования ДНК-гиразы. Степень ингибирования фермента и соответственно степень и широта антимикробного действия будут зависеть уже от общей структуры молекулы и характера заместителей в том или другом положении цикла.
Рисунок 1. Химическое строение фторхинолонов; важнейшие структурно-функциональные группировки (А-фрагмент пиридона, определяет основной механизм действия - ингибирование ДНК - гиразы).
Классификация фторхинолоновI поколение:
- Налидиксовая кислота
- Оксолиновая кислота
- Пипемидовая (пипемидиевая) кислота
II поколение:
- Ломефлоксацин
- Норфлоксацин
- Офлоксацин
- Пефлоксацин
- Ципрофлоксацин
III поколение:
- Левофлоксацин
- Спарфлоксацин
IV поколение:
- Моксифлоксацин
Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.
Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.
Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.
Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.
2. Механизм действияБольшинство хинолонов оказывают бактерицидное действие.
Механизм их действия базируется на том, что они нарушают синтез ДНК бактериальной клетки. Местом непосредственного влияния является ДНК-гираза – фермент, ответственный за топологическую организацию бактериальной клетки. ДНК-гираза принимает участие в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК.
При блокировании ДНК-гиразы разрушается генетический код бактерий, что приводит к их гибели: причем они разрушаются до такой степени, что в дальнейшем не способны восстановиться. Топоизомераза IV – вторая мишень для фторхинолонов, которая работает координированно с ДНК-гиразой, принимая участие в общем процессе репликации ДНК.
Топоизомераза IV катализирует «декатенацию» – расщепление двух связанных нитей ДНК после репликации, т. е. отделение «дочерних» молекул ДНК. ДНК-гираза работает впереди репликативной вилки, удаляя избыток позитивных супервитков, топомераза IV – позади. «Классические» фторхинолоны действуют только на один фермент, в то время как второй не ингибируется. «Новые» фторхинолоны пагубно влияют на оба фермента, вследствие чего значительно расширяется спектр их действия и снижается вероятность появления резистентных штаммов микроорганизмов, так как чем больше активность препарата в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент.
Общие эффекты фторхинолонов:
уникальный среди антимикробных препаратов механизм действия – ингибирование ферментов бактериальной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV;
чрезвычайно высокая степень бактерицидной активности в отношении большинства чувствительных к ним микроорганизмов; если бактериостатики типа макролидов и тетрациклинов пригодны преимущественно для лечения легких и среднетяжелых инфекций, то фторхинолоны - для лечения инфекционных заболеваний любой степени, включая тяжелые их формы;
широкий спектр антимикробного действия, в первую очередь в отношении грамотрицательных аэробных бактерий, ряда анаэробов, атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы, легионелы), микобактерий;
высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в ткани, клетки макроорганизма, способность создавать концентрации, близкие и превышающие сывороточные;
уничтожение возбудителей инфекционных заболеваний с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальной клетки (эндотоксинов), что минимизирует риск развития септического шока;
пролонгированный период полувыведения, наличие постантибиотического эффекта, что позволяет применять ряд препаратов 1-2 раза в сутки;
хорошее потенцирующее сочетание с другими группами антибактериальных препаратов (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, линкозамидами, 5-нитроимидазолами);
применение в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;
низкая частота резистентности к ним бактерий, хорошая переносимость, небольшая частота побочных эффектов.
Фторхинолоны в целом относятся к хорошо переносимым антибактериальным препаратам. Прекращение лечения, связанное с развитием нежелательных реакций, отмечают не более чем у 1 - 3% пациентов.
3. Применение фторхинолоновФторхинолоны применяются для профилактики инфекций при трансплантации костного мозга, при эндоуретральных манипуляциях, перед операцией по поводу мочекаменной болезни, при подготовке к литотрипсии.
Имеются данные, что некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) эффективны в предупреждении послеоперационной (в том числе раневой) инфекции у больных, перенесших урологические, колоректальные, билиарные и гинекологические оперативные вмешательства.
Препараты используются для профилактики рецидивов инфекции (у больных муковисциидозом, при хронической инфекции мочевыводяших путей, нейтропении и др.).
3.1 Опыт применения фторхинолонов в РоссииФторхинолоны широко изучались в нашей стране. Большое число исследований было посвящено изучению чувствительности клинических штаммов микроорганизмов, выделенных от больных с различными бактериальными инфекциями. В целом полученные результаты коррелируют с данными, полученными в других регионах мира. Отмечается сохранение достаточно высокой чувствительности к фторхинолонам клинических штаммов микробов, однако наблюдается появление резистентных к препаратам штаммов S.aureus и P.aeruginosa.
Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксаиин, норфлоксацин, ломефлоксацин) широко применяются в нашей стране при лечении различных инфекций. Полученные результаты подробно обсуждались на нескольких специальных симпозиумах, на заседаниях Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (1992 - 2001 гг.). В материалах симпозиумов и в многочисленных публикациях в периодической медицинской печати отмечается хорошая эффективность фторхинолонов при лечении инфекций дыхательных путей (в том числе у больных муковисиидозом), осложненных инфекций мочеполовой сферы, хирургических инфекций (интраабдоминальная, онкологическая, раневая, ожоговая, нейрохирургическая.костно-суставная и др.), гинекологических инфекций, инфекций желудочно-кишечного тракта (сальмонеллез, шигеллез, кампилобактериоз, иерсиниоз), инфекций, передаваемых половым путем (гонорея, хламидиоз), туберкулеза (осложненных форм, вызванных устойчивыми к основным противотуберкулезным препаратам штаммами микобактерий), ревматических заболеваний и других инфекций.
Фторхинолоны во многих случаях были эффективны при инфекциях, вызванных штаммами микроорганизмов, устойчивыми к другим антибактериальным препаратам. Они нередко позволяли получить терапевтический результат при отсутствии эффекта от назначения высокоактивных антибиотиков широкого спектра действия. Фторхинолоны успешно применялись у тяжелых больных (в том числе у лиц пожилого и старческого возраста), у больных диабетом и при других заболеваниях, осложнившихся инфекционным процессом.
3.2 Побочные эффектыФторхинолоны, как правило, хорошо переносятся больными как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Побочные реакции при применении фторхинолонов встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (до 10%) и центральной нервной системы (0,5 - 6%).
Аллергические реакции, вызванные фторхинолонами, наблюдаются не более чем у 2% больных. Все фторхинолоны (в различной степени) в условиях избыточной инсоляции вызывают фототоксические реакции. Изменение печеночных тестов встречается не чаше чем в 3% случаев.
Основные противопоказания к назначению фторхинолонов связаны с гиперчувствительностью больных к хинолоновым препаратам (хинолонам и фторхинолонам) и опасностью повреждения хряшевой ткани у детей (в связи с чем не показано применение препаратов у детей, беременных и кормящих грудью женщин). Однако за 30 с лишним лет применения препаратов класса хинолонов (в том числе 20 лет применения фторхинолонов) не отмечено каких-либо серьезных осложнений со стороны костно-суставной системы.
3.3 Применение в педиатрииНесмотря на ограничения применения фторхинолонов у детей, связанные с установленными в эксперименте нарушениями развития хряща у некоторых видов неполовозрелых животных, их назначали по жизненным показаниям (инфекции нижних дыхательных путей у детей с муковишидозом, тяжелые формы бактериальных инфекций при неэффективности предшествующей терапии, инфекции, вызванные полирезистентными штаммами микробов, септицемия, гнойный менингит, токсические формы шигиллеза и др.).
Мировой опыт наблюдения, охватывающий около 5000 детей, свидетельствует о высокой эффективности и хорошей переносимости фторхинолонов (побочные реакции были такими же, как у взрослых, и встречались с той же частотой). Артралгии наблюдались у детей, получавших фторхинолоны, в 0,4-1,3% случаев.
Несмотря на хорошие клинические результаты и низкий показатель побочных реакций, включая артралгии, фторхинолоны не следует широко применять в педиатрии. Они должны рассматриваться как препараты резерва и применяться только при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях.
Таким образом, благодаря широкому спектру антимикробной активности, бактерицидным свойствам и необычному механизму действия, благоприятным фармакокинетическим свойствам, достаточно низкому риску развития резис-тентности бактерий, наличию у ряда препаратов разных лекарственных форм (для приема внутрь и парентерального применения), высокой клинической эффективности и хорошей переносимости фторхинолоны являются важной группой антимикробных лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций различной этиологии и локализации в стационарных и амбулаторных условиях. Фторхинолоны успешно применяются у тяжелых больных, в том числе пожилого и старческого возраста, страдаюших различными сопутствующими заболеваниями.
Фторхинолоны являются препаратами выбора при лечении многих тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами.
Препараты этой группы сопоставимы с наиболее эффективными антибиотиками широкого антимикробного спектра.
Заключение
На сегодняшний день фторхинолоны (ФХ) рассматриваются как важная самостоятельная группа химиотерапевтических препаратов с широким спектром действия и большим числом аргументированных показаний к применению. На протяжении более 20 лет первые ФХ, а именно налидиксовая кислота и ее производные, использовались только для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Новая волна развития хинолонов связана с появлением фторированных соединений с гораздо более высокой активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, некоторых грамположительных возбудителей (Staphylococcus aureus), с улучшенной фармакокинетикой, появлением форм для парентерального введения, а вследствие этого - расширением показаний для применения.
На сегодня фторхинолоны занимают одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций различного генеза и локализации. Основное качество ФХ, которое позволяет рассматривать эти препараты как важную альтернативу антибиотикам широкого спектра действия, - это эффективность при тяжелых формах бактериальных инфекций, вызванных полирезистентными штаммами бактерий, устойчивыми к антимикробным препаратам других классов химических веществ, когда последние неэффективны или недостаточно эффективны, а также в случаях непереносимости этих препаратов.
Второе важное свойство фторхинолонов - это их оптимальная фармакокинетика, обеспечивающая высокую степень биодоступности при применении внутрь и одновременно высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, что позволяет добиться высокой клинической эффективности .
Список литературыВенгеровский А. И. Лекции по фармакологии для врачей и провизиров. - 3–е изд., перераб. и доп.: учебное пособие.- М.: ИФ «Физико–математическая литература», 2007.
Клиническая фармакология: Учеб. / Под. ред. Кукеса. - 3–е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
Падейская Е.Н. Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы. - www.nature.ru
Сидоренко С. В. Роль хинолонов в антибактериальной терапии / / Русский медицинский журнал. - 2003. - т. 11. - № 2. - С. 98–102.
Сироштан А. Гатиджем - эффективный антибактериальный препарат группы фторхинолонов // Аптека. - 2005. - № 400 (511). - С. 5.
Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 1.