Эссе на тему: "Принципы функционирования АТФаз Р-типа"

Принципы функционирования АТФаз Р-типа. Функциональные нарушения метаболизма клеток, вызванные включением субъединиц мутантного белка. Заболевания, ассоциированные с дефектами генов, кодирующих белковый компонент АТФаз Р-типа.
Транспортные АТФазы имеют огромное значение в функционировании любой живой клетки, так как обеспечивают транспорт необходимых субстратов через клеточные и внутриклеточные мембранные структуры против градиента концентрации за счет энергии гидролиза аденозинтрифосфата. Данные транспортеры или «ионные насосы» имеют белковую структуру и, в зависимости от организации протеинового комплекса, подразделяются на несколько типов (АТФаза Р-типа, V-типа, F-типа).
Одними из наиболее сложно устроенных, и при этом, осуществляющих важнейшие для клетки процессы транспорта ионов, являются АТФазы Р-типа. Данный тип АТФаз состоит из двух полипептидных цепей (большая: альфа субъединица-каталитическая и меньшая: бета-субъединица, представляющая собой гликопротеин). Бета-субъединица пересекает мембрану только один раз, в то время как альфа-субъединица образует петли, пронизывая цитоплазму несколько раз. Рассмотреть механизм работы АТФаз данного типа можно на примере Na,K-АТФазы.
Данная транслоказа обеспечивает АТФ-зависимый транспорт ионов Na и К через плазматическую мембрану, таким образом обеспечивая поддержание высокой концентрации К в клетке и низкой концентрации Na. Функционирование транспортного механизма возможно благодаря существованию двух основных конформаций- Е1 и Е2. В состоянии Е1 к активному центру фермента присоединяется молекула АТФ, происходит ее дефосфорилирование и образование Е1-P, важно отметить, что данные конформационные изменения повышают гидрофильность центра связывания ионов, обращенного к цитоплазме, это и приводит к связыванию трех ионов Na с каталитическим центром, расположенным между второй и третьей петлями альфа-субъединицы. Переход фермента в следующую стадию активируется ионами магния-происходит превращение фосфорилированного интермедиата в состояние Е2P за счет переноса отдельных частей белковой глобулы, связанных с ионами Na. Конформационный переход приводит к усилению гидрофобности центра связывания ионов и, как следствие, отсоединение ионов Na и их переход во внеклеточную среду. Следующим этапом является присоединение и “блокирование” двух ионов K и их перенос через клеточную мембрану. Конформация Е2P отличается от предшествующей тем, что фосфатная группа “окружена” гидрофильными компонентами, что приводит к гидролизу фосфатной группы, что сопровождается структурными изменениями в виде перемещения отдельных частей глобулы и высвобождением ионов К.
При изучении механизма работы Na,K-АТФазы важно обратить внимание на особенности строения каталитической субъединицы, выполняющей функцию связывания и «блокирования» ионов. Дело в том, что центр, расположенный между второй и третьей петлями, включает в себя определённо расположенные остатки двенадцати дикарбоновых кислот, кислородные атомы которых образуют кристаллическую решётку, выполняющую роль ионной ловушки, позволяющей удерживать ионы Na и К.
Выше уже была упомянута роль Na,K-АТФазы, однако не лишним будет так же указать на значение создаваемой разницы одновалентных катионов в протекании основных процессов жизнедеятельности клетки, а именно: генерации возбуждения, баланса водно-солевого обмена и регуляции клеточного метаболизма.
Помимо Na,K-АТФазы к данному типу относится Са-АТФаза, расположенная не только в плазматической мембране но и в эндоплазматическом ретикулуме. Данная транслоказа очень важна для осуществления реакций мышечного сокращения, осуществления экзоцитоза(в том числе выделения медиаторов из аксонов нервных клеток), реализации функций некоторых ферментов, обладающих киназной активности и обеспечивающих каскад реакций передачи гормональных, медиаторных реакций. Все эти процессы происходят благодаря активации Са-АТФазы, что приводит к повышению концентрации Са2+ в цитоплазме.
Помимо вышеуказанных транслоказ существует еще большое количество транспортных АТФаз Р-типа, осуществляющих внутри и внеклеточный транспорт тех или иных ионов и обеспечивающих основные процессы жизнедеятельности клеток, имеющие значение для всего макроорганизма. В норме данные структуры способствуют поддержанию гомеостаза, но в связи с тем, что они имеют белковую природу, в результате мутаций и дальнейшей реализации изменённой наследственной информации может происходить изменение их нативной конформации и, как следствие, функций, что приводит к нарушению обмена веществ и развитию заболеваний.
В связи с активным развитием молекулярной генетики на сегодняшний день известно большое количество заболеваний, ассоциированных с дефектами генов, кодирующих белковый компонент АТФаз Р-типа. Среди них такая патология, как болезнь Вильсона-Коновалова, связанная с нарушением метаболизма меди(из-за дефекта транслоказы меди) и приводящая к поражению ЦНС и печени и других органов. Происходит отложение меди вов внутренних органах в связи с недостаточностью АТФазы, обеспечивающей включение меди в церрулоплазмин.
Подобным патогенезом обладает так же миопатия Броди-она связанна с мутацией в гене, кодирующем Са-АТФазу саркоплазматического ретикулума, что сопровождается нарушением мышечного сокращения.
Таким образом Транспортные АТФазы выполняют разнообразные в функции в соответствии со своей специфичностью, поэтому их нормальное строение и функционирование обеспечивает поддержание гомеостаза на системном уровне.