Радиофармацевтические лекарственные средства

СОДЕРЖАНИЕ
Введение…………………………………………………………………………...3
1. Радиофармацевтические ЛС. Основные понятия ….……………………..…4
1.1. Радиофармацевтические препараты, принцип действия и их применение в медицине………………………………………………………….4
1.2. Основные термины, применяемые в отношении РФЛП ……………..6
2. Особенности стандартизации и контроля основных показателей качества РФЛП.……………………………………………………………..………...........10
2.1. Установление подлинности по радионуклиду………………………..14
2.2. Измерение активности………………………………………………….17
2.3. Определение радионуклидной чистоты и радионуклидных примесей……………………………………………………………………….....20
2.4. Определение радиохимической чистоты и радиохимических примесей………………………………………………………………………….22
2.5. Определение химических примесей………………………………...…25
3. Установление и соблюдение сроков годности РФЛП…………………......26
4. Этикирование РФЛП……………………………….……………..…………..27
5. Хранение и меры предосторожности при обращении с РФЛП……………29
Заключение……………………………………………………………………….33
Список литературы………………………………………………………………34

ВВЕДЕНИЕ
Технологии ядерной медицины, применяемые практически во всех направлениях современной медицины, бурно развиваются в нашей стране в последние годы и становятся доступными широкому кругу пациентов. Одним из основных средств ядерной медицины являются радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП).
Целью данной работы является – изучение основных терминов и понятий, относящихся к РФЛП; выявление основных направлений их использования в медицине; изучение способов их стандартизации и контроля качества, а также условий хранения, правил маркировки, соблюдения необходимых мер предосторожности при работе с РФЛП.
1. Радиофармацевтические ЛС. Основные понятия
1.1. Радиофармацевтические препараты, принцип действия и их применение в медицине.
Ядерная медицина — направление современной медицины, использующее радиоактивные вещества и свойства атомного ядра для диагностики и терапии практически в любой медицинской специальности, особенно в онкологии.
Радиофармацевтические препараты (радиофармпрепараты) – диагностические и лечебные средства неотъемлемой частью которых является радиоактивный нуклид.
ГФ РФ XIV издания даёт следующее определение радиофармацевтическим лекарственным препаратам:
Радиофармацевтический лекарственный препарат (Radiopharmaceutical) – лекарственный препарат, который в готовой для использования лекарственной форме содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), имеющих качественные характеристики, пригодные для диагностического и/или терапевтического применения [1].
От традиционных лекарственных средств радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП) отличаются отсутствием какого-либо фармакодинамического воздействия на организм человека, что обусловлено введением малых количеств меченого химического соединения. Действие лечебных РФЛП обусловлено не влиянием химического соединения, а излучением входящего в его структуру радионуклида. В основе диагностического использования РФЛП лежат особенности их фармакокинетики, что позволяет получать изображение органа и определять его анатомо-топографические характеристики либо оценивать функциональное состояние органа или системы, не нарушая физических условий его работы. [8]
РФЛП диагностического назначения содержат гамма- или позитрон-излучающий радионуклид, являющийся информационным носителем, излучение которого, проникающее за пределы организма, регистрируется внешними детекторами.
В РФЛП терапевтического назначения радионуклид (бета-, альфа-излучатель, радионуклид, распад которого сопровождается электронным захватом или внутренней конверсией электронов) является основным лечебным началом, позволяющим локализовать лечебную дозу излучения непосредственно в органе-мишени и, соответственно, обеспечить минимальное облучение здоровых органов и тканей. (ГФ 14)
Рисунок SEQ Рисунок \* ARABIC 1. Классификация основных радионуклеотидов РФЛП
Благодаря своим физическим и биологическим свойствам радиофармпрепараты взаимодействуют с различными белками или сахарами, что проявляется в аккумуляции РФЛП в определенных морфологических структурах организма. Эта особенность РФЛП позволяет применять их в диагностических целях для неинвазивного определения степени распространения и локализации метастазов злокачественных новообразований и диагностики патологий сердечно‐сосудистой системы (ишемия миокарда, воспалительные процессы и др.). Использование РФЛП для визуализации функции органов и патологических состояний — это уникальная особенность ядерной медицины. В отличие от других методов визуализации, исследования ядерной медицины способны отражать динамику происходящих в органе физиологических и биохимических процессов, тем самым предоставляя более конкретную информацию о функции органов или их дисфункции. Радионуклидная терапия, связанная с внутривенным или пероральным введением радиофармпрепаратов в организм пациента, хорошо зарекомендовала себя при лечении патологии щитовидной и предстательной желез, лимфом, опухолей печени, гортани, а также для диагностики опухолей головы и шеи [6].
1.2. Основные термины, применяемые в отношении РФЛП
Государственная Фармакопея РФ XIV издания, в частности ОФС.1.11.0001.15 «Радиофармацевтические лекарственные препараты» даёт следующие определения терминам, употребляющимся в отношении РФЛП:
Активность радиоактивного вещества (Activity of radioactive material) — число ядерных превращений (N), происходящих в данном количестве вещества в короткий промежуток времени (t), отнесённое к этому промежутку времени. Часто это называют абсолютной активностью. Синоним: скорость распада. Обозначается: A = -dN/dtАктивность молярная (Activity, molar) — для определённого изотопа: активность соединения (A), отнесённая к его количеству в молях (n). Обозначается: Am = A/n.
Активность объемная (Activity, concentration, Volume activity) — отношение активности (A) радионуклида в препарате (образце) к объёму (V) препарата (образца). Обозначается: АV = A/V.
Активность удельная (Activity, specific) — для определённого изотопа или смеси изотопов: активность вещества (A), отнесённая к его массе (m). Обозначается: A = A/m.
Генератор радионуклидный (Radionuclide generator) — система, содержащая фиксированный первичный радионуклид (материнский), как правило, с более длительным периодом полураспада по отношению к дочернему, в результате распада которого возникают вторичные (дочерние) радионуклиды, извлекаемые посредством элюирования или другим способом и вводимые в состав радиофармацевтического лекарственного препарата.
Изотопы (Isotopes) — нуклиды, имеющие одинаковый порядковый номер, но различную атомную массу.
Изотопный индикатор (Isotope tracer) – индикатор, который отличается только изотопным составом от интересующего вещества.
Набор для приготовления радиофармацевтического лекарственного препарата (Kit for radiopharmaceutical preparation) — реагенты, которые должны быть соединены или смешаны с радионуклидом для получения радиофармацевтического лекарственного препарата, как правило, перед его применением.
Носитель (Carrier) – вещество, присутствующее в заметных количествах, которое, совместно с изотопным индикатором определенного вещества, извлекает его в химических и физических процессах или предотвращает участие изотопного индикатора в неспецифичных процессах из-за его низкой концентрации.
Носитель, изотопный (Carrier, isotope) – носитель, который отличается только изотопным составом от тех веществ, в следовых количествах, которые он должен извлекать с собой.
Нуклид (Nuclide) — разновидность атома, характеризующаяся количеством протонов и нейтронов в его ядре (и, следовательно, его атомным номером Z и атомной массой А), а также его энергетическим состоянием.
Период полураспада (радионуклида) [Half—life (radionuclide)] — для отдельно взятого процесса радиоактивного распада: время, за которое исходное число ядер радионуклида уменьшается вдвое. Обозначается: T1/2.
Постоянная радиоактивного распада (Decay constant) — для радионуклида: вероятность распада его ядра в единицу времени, определяется выражением: l = -(dNt /dt)/Nt , где Nt — общее число ядер данного радионуклида в момент времени t. l связана с периодом полураспада соотношением:
Активность радионуклида убывает со временем по экспоненциальному закону:
, где Аt и А0 — активности в момент времени t и 0 соответственно.
Препарат радионуклида без добавления носителя (Preparation of radionuclide, no carrier added) — препарат, свободный от стабильных изотопов элемента, к которому принадлежит данный радионуклид. Однако препараты, называемые препаратами радионуклида без носителя (carrier free), иногда содержат незначительные количества стабильных изотопов того же элемента или его химического аналога. Источником их могут быть побочные ядерные реакции, примеси химических элементов, содержащиеся в реактивах, применяемых при химических операциях и т. д.
Радиоактивный препарат, в котором имеются как радиоактивные, так и стабильные изотопы данного элемента или химического аналога, называется препаратом с носителем.
Радиоактивность (Radioactivity) — свойство некоторых нуклидов подвергаться радиоактивному распаду.
Радиоизотоп (Radioisotope) — радиоактивный изотоп определённого элемента.
Радионуклид (Radionuclide) — нуклид, который радиоактивен. Нуклиды, обладающие нестабильной комбинацией протонов и нейтронов, самопроизвольно с постоянной вероятностью превращаются в стабильные нуклиды или в нуклиды с другой нестабильной комбинацией протонов и нейтронов. О таких нуклидах говорят, что они радиоактивные, и они называются радионуклидами. Исходный радионуклид называют материнским, а образующийся – дочерним.
Радионуклидная чистота (Radionuclidic purity) препарата — отношение активности основного радионуклида к общей активности препарата, выраженное в процентах, не является постоянной характеристикой данного препарата, а изменяется с течением времени.
Радионуклидные примеси (Radionuclidic impurities) — примеси других радиоактивных нуклидов (как того же, так и других элементов). Количество радионуклидных примесей выражают процентным отношением активности примесей к активности основного нуклида на определённую дату и, при необходимости, время. Дочерние радионуклиды, образующиеся в результате радиоактивного распада материнского (основного) радионуклида, не считаются радионуклидными примесями: например, ксенон-131м не рассматривается как радионуклидная примесь к йоду-131.
Радиофармацевтический предшественник (Radiopharmaceutical precursor) – радиоактивное вещество, предназначенное для введения радионуклидной метки в другое лекарственное средство (радиофармацевтический лекарственный препарат) перед его применением.
Радиохимическая чистота (Radiochemical purity) – отношение активности радионуклида, который присутствует в препарате в заявленной химической форме основного вещества, к общей активности радионуклида в этом препарате, выраженное в процентах.
Радиохимические примеси (Radiochemical impurities) — примеси химических соединений, отличных от основного вещества, составляющего препарат, но содержащих тот же радионуклид. Величину радиохимических примесей, т. е. активность содержащегося в них радионуклида, выражают в процентах к общей активности радионуклида в препарате.
Срок годности радиофармацевтического лекарственного препарата
(Storage time of Radiopharmaceutical) — время, в течение которого радиофармацевтический лекарственный препарат удовлетворяет требованиям фармакопейной статьи или, в случае ее отсутствия, требованиям нормативной документации.
Ультракороткоживущий радионуклид — радионуклид с периодом полураспада до 2 часов.
Химические примеси (Chemical impurities) — примеси посторонних химических соединений и элементов, источниками которых являются исходные вещества и реактивы, а также побочные продукты неполно или параллельно протекающих реакций.
Ядерные изомеры (Nuclear isomers) — нуклиды, имеющие одинаковый массовый номер и атомный номер, но отличающиеся энергетическим состоянием их ядер. [1]
2. Особенности стандартизации и контроля основных показателей качества РФЛП.
Для обеспечения безопасного производства радиофармацевтических средств, организации должны следовать требованиям нормативных документов. Выпуск готового лекарственного препарата напрямую зависит от результатов аналитического контроля. Контролю подвергается не только конечный продукт, но и исходные реактивы и компоненты, параметры оборудования, а также качество воздуха. Для обеспечения контроля качества готовых радиофармпрепаратов необходимы соответствующие методики и комплекс аналитического оборудования для проверки химической, радиохимической, радионуклидной чистоты, а также биологических параметров.
Одной из основных стадий производства РФЛП в России является их контроль качества, осуществляемый в соответствии с принципами надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) и Государственной фармакопеей Российской Федерации XIV издания. Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, документальное оформление и выдачу разрешений на выпуск. Для получения достоверных результатов контроля качества методики анализа должны быть валидированы, а оборудование квалифицировано [9].
Перечень показателей качества, которым должны соответствовать радиофармацевтические лекарственные препараты промышленного производства и/или изготавливаемые в медицинских учреждениях представлены в Государственной Фармакопеи РФ XIV издания.
Для препаратов промышленного производства:
— состав
— описание;
— подлинность;
— рН;
— объёмная активность;
— радионуклидные примеси;
— радиохимическая чистота (радиохимические примеси);
— химические примеси;
— количественное определение;
—физиологическое распределение в тканях организма (при неоходимости);
— показатели качества, характеризующие моноклональные антитела, в случае их наличия;
— бактериальные эндотоксины или пирогенность;
— стерильность;
— упаковка;
— маркировка;
— транспортирование;
— хранение;
— срок годности.
Для препаратов, изготавливаемые в медицинских учреждениях:
— состав;
— описание;
— растворимость;
— подлинность;
— прозрачность (Показатель качества для восстановленного раствора);
— цветность (Показатель качества для восстановленного раствора);
— рН (Показатель качества для восстановленного раствора);
— показатели качества, характеризующие моноклональные антитела, в случае их наличия;
— потеря в массе при высушивании;
— механические включения (видимые, невидимые);
— количественное определение;
— бактериальные эндотоксины или пирогенность;
— стерильность;
— упаковка;
— маркировка;
— транспортирование;
— хранение;
— срок годности.
Препарат:
— состав;
— описание;
— рН;
— объёмная активность;
— радиохимическая чистота (радиохимические примеси);
— хранение, включая меры предосторожности;
— срок годности.
При определении показателей качества радиофармацевтических лекарственных препаратов руководствуются требованиями общих фармакопейных статей (ОФС), регламентирующих методы и методики фармакопейного анализа: ОФС «Растворимость», ОФС «Ионометрия», ОФС «Стерильность», ОФС «Бактериальные эндотоксины», соответствующими ОФС для испытания на чистоту и допустимые пределы примесей и др., а также ОФС «Сроки годности лекарственных средств» [1].
Действующим веществом в составе любого РФЛП является соединение, содержащее радионуклид и присутствующее в микроконцентрации.
Поэтому необходимо доказательство подлинности по радионуклиду и определение его активности. Необходимо также установить наличие или отсутствие радионуклидных примесей, которые могут стать
причиной некачественной визуализации или необоснованных дополнительных лучевых нагрузок. Это решается с помощью ядерной спектрометрии и специальных детекторов радиоактивности — дозкалибраторов. Причем, если речь идет о гамма-излучателях, измерения могут быть проведены непосредственно в первичной упаковке РФЛП. [4]
Выбор того или иного показателя качества и соответствующей аналитической методики должен определяться в зависимости от времени проведения анализа (которое должно быть, так же, как и время синтеза, соизмеримо с периодом полураспада радионуклида), а также возможности реализации аналитического определения в условиях работы с высокорадиоактивными образцами в специальном оборудовании.
Сроки годности препаратов в зависимости от периода полураспада соответствующих радионуклидов составляют от нескольких минут до нескольких суток, поэтому в контроле качества РФП должны преимущественно использоваться экспресс - методы анализа, а также методы, обеспечивающие возможность надежного определения показателей качества при минимальных объемах проб. [5]
Основными показателями качества РФЛП, с точки зрения эффективности его применения, являются подлинность по радионуклиду, активность (общая или удельная, объемная, молярная), радионуклидная и радиохимическая чистота. [4]
2.1. Установление подлинности по радионуклиду
Применение данной методики регламентировано Государственной фармакопеей Российской Федерации XIV издания.
Каждый радионуклид и ядерный изомер характеризуются периодом полураспада и специфическими, присущими только ему спектрами (энергий) ионизирующих излучений. К ним относятся спектры альфа-, бета-, гамма-излучения, конверсионных и Оже-электронов, тормозного излучения, характеристического рентгеновского излучения.
Форму и количественные характеристики каждого спектра, а также значение Т1/2 используют для проверки подлинности радионуклида.
Индивидуальными характеристиками радионуклидов могут служить также аппаратурные спектры, снимаемые в строго воспроизводимых условиях; их используют для определения подлинности радионуклидов в РФЛП.
Подлинность радионуклида в препарате считают подтверждённой, если аппаратурный спектр ионизирующего излучения, снятый с источником, приготовленным из данного РФЛП, идентичен спектру, полученному с образцовым источником или источником, приготовленным из образцового раствора с тем же радионуклидом, и снятому в тех же условиях. Естественно, предполагается, что спектр должен быть скорректирован на вклад от радионуклидных примесей, если они имеются в РФЛП.
Идентификацию радионуклидов проводят:
по спектру (гамма-, бета- и рентгеновское излучение);
по слою половинного ослабления (бета-излучение);
по периоду полураспада (любое излучение).
Спектрометрия
Жидкостные сцинтилляционные счётчики используют для получения спектра a- и b-излучателей (смотри измерение активности). Гамма-спектрометр используют для идентификации радионуклидов по энергии и интенсивности гамма-квантов или рентгеновских лучей. Германиевый полупроводниковый детектор предпочтительно использовать для гамма- и рентгеновской спектрометрии. Сцинтилляционный детектор – NaI-Tl — также используют, но он имеет более низкое энергетическое разрешение.
Гамма-детектор калибруют, используя стандартные источники, так как эффективность детектирования зависит от энергии гамма-квантов и рентгеновских лучей, а также от формы источника и расстояния между детектором и источником. Эффективность детектора может быть измерена с использованием калиброванного источника измеряемого радионуклида или, (для обычной работы) по графику эффективность – энергия гамма-квантов и рентгеновских лучей, построенному с использованием нескольких калибровочных источников различных радионуклидов.
Гамма и рентгеновский спектр радионуклида, который испускает гамма-кванты и/или рентгеновское излучение, уникален для этого нуклида и характеризуется энергиями и количеством фотонов с определённой энергией, испускаемой при переходе с одного энергетического уровня на другой. Это свойство используют при идентификации радионуклидов, присутствующих в источнике, и в определении их количества, что обеспечивает оценку наличия радионуклидной примеси путем детектирования других пиков, отличающихся от ожидаемых. [1]
Слой половинного ослабления.
Для идентификации чистых бета-излучателей рекомендуется определять граничные энергии бета-спектров или зависящие от них параметры. Например, идентификацию проводят с помощью кривых поглощения бета-излучения в алюминии по величине слоя половинного ослабления следующим образом: используя установку с торцевым счётчиком в строго определённых экспериментальных условиях, находят зависимость скорости счёта от толщины слоя d алюминиевого поглотителя, помещаемого между источником и окном счётчика, в непосредственной близости к счётчику. Толщину слоя поглотителя принято выражать массой, приходящейся на единицу поверхности поглощающего слоя, в мг/см2. Кривая поглощения, представляющая собой зависимость логарифма скорости счёта logan от толщины d поглотителя, имеет прямолинейный участок. По нему с помощью формулы определяют величину слоя половинного ослабления d1/2 в мг/см2:
где В ‒ коэффициент при d в формуле logan = C—Bd, определяющей прямолинейный участок.
Для определения подлинного значения d1/2 для данного радионуклида аналогичные измерения проводят с источником тех же размеров, формы и толщины и примерно той же активности, приготовленным из образцового раствора с этим радионуклидом. [1]
Период полураспада.
Для определения периода полураспада измеряют величину активности (или любой пропорциональной ей величины, например, скорости счёта, площади участка спектра и т.д.) в зависимости от времени. Детектор выбирают в зависимости от вида излучения, испускаемого анализируемым нуклидом. Измерения проводят при строго фиксированном расположении источника относительно детектора излучения, при условии регулярного контроля стабильности показаний применяемой аппаратуры с помощью источника с долгоживущим радионуклидом. Длительность и число измерений определяют для каждого конкретного случая.
Кривая экспоненциального распада (кривая распада) описывается уравнением:
где At — радиоактивность в момент t, A0 — радиоактивность в момент t = 0, λ – константа распада, характерная для каждого радионуклида, е — основание натурального логарифма.
Период полураспада (Т1/2) связан с константой распада (λ) уравнением:
где ln2 ~ 0,693, λ – константа распада, характерная для каждого радионуклида. [1]
2.2. Измерение активности
Активность радионуклида в препарате (также как и удельную, молярную и объёмную активность) указывают на определённую дату, а для препаратов, содержащих радионуклид с периодом полураспада менее 10 сут, также и на определённое время. Для препаратов, содержащих радионуклид с периодом полураспада менее 1 сут, активность указывают с учётом минут.
Абсолютное измерение активности определённого образца может быть выполнено, если известна схема распада радионуклида, но на практике требуется вносить много корректировок для получения точных результатов. Поэтому обычно проводят измерения с помощью первичного стандартного источника. Первичные стандартные источники не могут быть использованы для короткоживущих радионуклидов, например позитрон-излучателей. Измерительная аппаратура калибруется по доступным стандартам для каждого конкретного радионуклида. Стандарты, которые используют в лабораториях, тестируются компетентными органами.
Для измерения активности бета- и бета/гамма-излучателей используют ионизационные камеры и счётчики Гейгера-Мюллера; сцинтилляционные и полупроводниковые счётчики или ионизационные камеры используют для измерения активности гамма-излучателей. Для детектирования и измерения активности альфа-излучателей требуются специальное оборудование и методы. Для корректного сравнения радиоактивных источников важно, чтобы исследуемые препараты и стандарты были измерены в одних и тех же условиях.
Активность бета-излучателей с низкой энергией может быть измерена с помощью жидкостного сцинтилляционного счётчика. Образец растворяют в растворе, содержащем одно или несколько (обычно два) органических флюоресцентных вещества (первичный и вторичный сцинтилляторы), превращающих часть энергии распада в фотоны света, которые детектируются фотоумножителем и конвертируются в электрические импульсы. При использовании жидкостных сцинтилляционных счётчиков сравнительные измерения корректируют с учетом эффектов светопоглощения. Прямые измерения выполняют, если это возможно, в одинаковых условиях (например, объём и вид растворов) для определяемого и стандартного источника. Все измерения активности должны быть скорректированы путём вычитания фоновой активности окружающей среды и ложных сигналов, испускаемых самим оборудованием. При измерении большой активности на некотором оборудовании необходимо провести коррекцию на потери от совпадений, возникающие из-за ограниченного времени разрешения детектора и связанного с ним электронного оборудования. Для регистрирующей системы с фиксированным мёртвым временем t, которое наступает после каждого счёта, уравнение коррекции:
где Aабс — истинная скорость счёта в секунду, A — полученная скорость счёта в секунду, τ — мёртвое время, в секундах.
На некоторых приборах эта корректировка выполняется автоматически. Корректировка из-за потерь от совпадений должна быть выполнена перед корректировкой на фоновое излучение.
Если время индивидуального измерения (tm) не пренебрежимо мало по сравнению с периодом полураспада (T½), то должен быть принят во внимание распад в течение времени измерения. После проведения корректировки показаний прибора (скорость счёта, ионизационный ток и т.д.) на фон и, если необходимо, на потери из-за электронных эффектов, проводят коррекцию на распад за время измерения по уравнению:
где Rкорр — показания прибора, скорректированные на начало индивидуального измерения;
R — показание прибора перед корректировкой на распад, но уже после коррекции на фон и т.д.Результаты определения активности показывают различия, которые, главным образом, связаны с редким видом ядерного превращения.
Для того чтобы компенсировать различия в количестве переходов в единицу времени, должно быть зарегистрировано достаточное количество импульсов. Так, например, необходимо, по крайней мере, 10000 импульсов для получения относительного стандартного отклонения не более 1 % (доверительный интервал: 1 сигма, стандартное отклонение — корень квадратный из числа импульсов).
Все результаты измерения активности приводят с указанием даты и, если необходимо, времени измерения. Это указание должно быть сделано с учётом часового пояса (GMT, CET) (Среднее время по меридиану Гринвича, Центральное Европейское время). Активность на другое время рассчитывают по экспоненциальному уравнению или определяют по таблицам. [1]
2.3. Определение радионуклидной чистоты и радионуклидных примесей
В большинстве случаев для определения радионуклидной чистоты и/или радионуклидных примесей РФЛП предварительно устанавливают подлинность каждого присутствующего радионуклида и измеряют их активность. Для определения радионуклидной чистоты часто используют гамма-спектрометрию. Однако, это не совсем надёжный метод, так как обычно нелегко детектировать альфа- и бета-излучатели, и при использовании детекторов NaI-Tl на пики, характерные для примесей, испускающих гамма-кванты, часто накладывается спектр основного радионуклида.
Требуемая радионуклидная чистота (например, спектр гамма-квантов незначительно отличается от спектра стандартизованного препарата) регламентируется в фармакопейной статье или нормативной документации производителя РФЛП, также могут быть установлены пределы для специфических примесей радионуклидов (например, кобальт-60 в кобальте-57). Хотя эти требования необходимы, они сами по себе недостаточны для подтверждения того, что радионуклидная чистота достаточна для использования этого РФЛП для пациентов. Производитель должен исследовать продукт детально на присутствие долгоживущих примесей через определенное количество периодов полураспада. Особенно это касается анализа РФЛП, содержащих короткоживущий радионуклид. Если необходимо идентифицировать и/или дифференцировать два или более позитрон-излучающих радионуклида, таких как, например, примеси фтора-18 в препаратах азота-13, дополнительно к гамма-спектрометрии проводят определение периода полураспада. Из-за различия периодов полураспада радионуклидов, присутствующих в РФЛП, радионуклидная чистота меняется во времени.
Рисунок SEQ Рисунок \* ARABIC 2 Кривая распада нуклида 131I (365 кэВ): N – число отсчетов в пике, имп. [7]

Радионуклидный анализ включает в себя следующие этапы: обнаружение радионуклидных примесей, их идентификацию («Установление подлинности по радионуклиду») и определение активности. Измерение активности идентифицированных примесей проводят аналогично тому, как описано в разделе «Измерение активности», с помощью подходящих радиометрических установок с бета- и гамма-счетчиками, спектрометров, установок для измерения активности методом совпадений и другой аппаратуры.
Рисунок SEQ Рисунок \* ARABIC 3. Пример спектров Х-, γ- излучения нуклидов: а) – 131I, б) – 125I полученных на спектрометрическом комплексе рентгенофазового анализа [7]
Конкретные методики анализа на отдельные радионуклидные примеси приводят в соответствующих фармакопейных статьях или нормативной документации производителя РФЛП для тех случаев, когда анализ может быть выполнен в течение срока годности препарата.
Активность обнаруженной примеси приводят в процентах по отношению к активности основного радионуклида в препарате на определённую дату.
Радионуклидные примеси, активность которых составляет не более 0,01% от активности основного радионуклида в течение всего срока годности, в фармакопейной статье или нормативной документации производителя РФЛП не приводят, кроме особых случаев. Указание о пределе суммарной примеси в фармакопейной статье или нормативной документации производителя РФЛП обязательно. В тех случаях, когда примесь не обнаружена, должен быть указан нижний предел обнаружения применённым методом анализа.
Контроль препарата на содержание радионуклидных примесей не выполняют, если:
в документе на радиоактивное исходное сырьё, применяемое для получения препарата, указано содержание радионуклидных примесей;
радионуклид является ультра-короткоживущим или короткоживущим, то определение его радионуклидной чистоты затруднено, и его испытание проводится на стадии производства. [1]
2.4. Определение радиохимической чистоты и радиохимических примесей.
Основным показателем качества любого РФЛП является радиохимическая чистота (РХЧ). Это отношение активности радионуклида, который присутствует в препарате в устойчивой химической форме основного вещества, к общей активности радионуклида в этом препарате, выраженное в процентах. То есть это содержание нужного нам меченого соединения, которое определяет требуемую фармакокинетику препарата, достоверность
получаемой информации и диагностическую или терапевтическую эффективность, а также безопасность соответствующей медицинской процедуры (то есть отсутствие нежелательного накопления радионуклида
в интактных органах, что связано с необоснованными лучевыми нагрузками). [3]
Определение радиохимической чистоты требует разделения различных химических соединений, содержащих радионуклид, и расчёта процента активности, связанной с основной химической формой. Радиохимические примеси могут образовываться в результате:
производства радионуклида;
последующих химических операций;
неполного препаративного разделения;
химических изменений в результате хранения.
Требование к радиохимической чистоте должно выполняться в течение всего периода хранения. Для определения радиохимической чистоты, в принципе, могут быть использованы различные методы физико-химического анализа: бумажная, тонкослойная, газовая, высокоэффективная жидкостная хроматография, электрофорез и др. Следует указывать меры предосторожности, связанные с использованием радиоактивности, и обеспечивающие радиационную безопасность выполнения определения.
Наиболее часто используются тонкослойная и бумажная хроматография. В бумажной и тонкослойной хроматографии пробу, объём которой указан в фармакопейной статье или нормативной документации производителя РФЛП, наносят на стартовую линию, как описывается в общих методах хроматографии. Важно предотвратить нанесение такого количества активности, которое обусловит потери при измерении за счёт совпадений, возникающих при измерении активности. Используют такое количество препарата, чтобы можно было получить статистически достоверные результаты измерения для тех примесей, активность которых составит не менее 0,5 % от нанесённого количества. Одновременно активность анализируемой пробы должна быть такой, чтобы поправка на просчёты, обусловленная мёртвым временем регистрирующей установки, не превышала 1-2 %. При измерении, в случае необходимости, в пробу может быть добавлен носитель. При этом массы разделяемых веществ не должны превышать допустимые для указанных методов.
После разделения хроматограмму высушивают, и положение зон радиоактивности определяют авторадиографией или путём измерения активности по длине хроматограммы с помощью соответствующих коллимированных счётчиков, или путём разрезания полоски и измерения активности каждого участка полоски (соотношения измеренной активности определяют соотношения концентраций радиоактивных химических форм). Положение пятен и участков можно химически идентифицировать путём сравнения с соответствующими растворами такого же химического вещества (нерадиоактивного), используя соответствующий метод детектирования. Активность может быть измерена путём интегрирования с использованием сканеров или цифровых счетчиков. В показателе радиохимической чистоты приводятся нормативы содержания специфических примесей, включая изомеры. Для оценки эффективности радиофармацевтических лекарственных препаратов промышленного производства при необходимости используется такой показатель качества как физиологическое распределение в тканях организма, определяемый в тестах in vivo (на животных). [1]
Рисунок SEQ Рисунок \* ARABIC 4 Иллюстрация процесса определения РХЧ
2.5. Определение химических примесей
Определение примесей и установление их допустимых пределов проводят в соответствии с требованиями ОФС, предназначенных для проведения испытаний на чистоту и допустимые пределы примесей. Допустимое содержание примесей в растворах РФЛП строго нормировано, так как уровень концентрации радионуклида в препарате без добавлени?