Испытания на подлинность по фармхимии

ВВЕДЕНИЕ
Лекарственные формы заводского изготовления содержат смеси различных веществ (лекарственных веществ, вспомогательных веществ, стабилизаторов, антиоксидантов). Поэтому методический подход к анализу лекарств заводского изготовления, базирующийся на физико-химических свойствах ингредиентов, аналогичен подходу при экспресс-анализе препаратов аптечного производства. Вместе с тем, анализ лекарственных средств заводского изготовления имеет и ряд существенных отличий. Так, на каждое лекарство заводского изготовления имеется нормативная документация (НД) – фармакопейная статья предприятия. Лекарства заводского изготовления подлежат масштабному лабораторному анализу с использованием физико-химических методов и с применением Государственных стандартных образцов лекарственных веществ. При этом каждое лекарство должно соответствовать требованиям общей фармакопейной статьи на собственную лекарственную форму. Так, инъекционные лекарственные формы подвергают испытаниям на прозрачность, окраску, объем инъекционных растворов, стерильность, токсичность, пирогенность, наличие механических включений, определение средней массы сухих лекарственных средств. Фармацевтический анализ лекарств заводского изготовления требует неукоснительного соблюдения методик, приведенных в НД.Для фармакопейного анализа предоставлена готовая лекарственная форма заводского изготовления – «Калия хлорид, раствор для инъекций».Цель данной реферативной работы: описать с теоретическим обоснованием контроль качества лекарственного препарата заводского изготовления «Калия хлорид, раствор для инъекций» (ФС 3.2.0006.18) по показателям подлинность, прозрачность, цветность, рН и количественное определение, а также сделать заключение о соответствии лекарственного препарата требованиям ФС.3.2.0006.18. Испытания на подлинностьСогласно требованиям ФС.3.2.0006.18 подлинность лекарственной формы «Калия хлорид, раствор для инъекций» устанавливается с помощью реакций идентификации катиона калия и хлорид-иона.Идентификация хлорид-иона.Нитрат серебра применяется для определения подлинности хлорид-иона. В основе определения лежит реакция осаждения хлоридов нитратом серебра с образованием осадка хлорида серебра. Хлорид серебра представляет собой белый творожистый осадок, который растворим в растворе аммиака:KCl + AgNO3 → AgCl↓ + KNO3AgCl + 2NH3∙H2О → [Ag(NH3)2]Cl + 2H2О2) Идентификация катиона калия.А) Соли калия окрашивают бесцветное пламя горелки в фиолетовый цвет (при рассматривании через синее стекло – в пурпурно-красный). Перед проведением определения раствор калия хлорида для инъекций предварительно упаривают досуха. Далее на кончике графитового стержня или нихромовой проволоки вносят в пламя горелки несколько кристаллов калия хлорида.Б) Соли калия с раствором гексанитрокобальтата (III) натрия образуют желтый кристаллический осадок гексанитрокобальтата (III) натрия и калия: 2K+ + Na3[Co(NO2)6] → NaK2[Co(NO2)6]↓ + 2Na+Осадок не растворяется в кислоте уксусной; растворяется в минеральных кислотах. В сильнокислой среде образуется нестойкая кислота гексанитрокобальтовая H3[Co(NO2)6], разлагающаяся в момент выделения. В щелочной среде образуется бурый осадок гидоксида кобальта (III).В) С раствором винной кислоты соли калия образуют белый кристаллический осадок калия гидротартрата, который не растворяется в кислоте уксусной, но растворяется в минеральных кислотах и щелочах:Реакцию проводят в присутствии натрия ацетата (для связывания выделившейся кислоты), на холоду, слабокислая или нейтральная реакция раствора.На основании хорошо заметных невооруженным глазом внешних эффектов реакций подлинности делаем заключение о соответствии раствора калия хлорида для инъекций требованиям ФС.3.2.0006.18.Определение прозрачности, цветности и рНКо всем инъекционным лекарственным средствам предъявляется высокая чистота. Для инъекционных растворов (истинных) обязательно отсутствие каких-либо взвешенных частиц. С этой целью инъекционные растворы контролируют по показателям «Прозрачность» и «Цветность».Определение прозрачности.Согласно ФС.3.2.0006.18 раствор должен быть прозрачным.В соответствии с требованиями ОФС.1.2.1.0007.15 «Прозрачность и степень мутности жидкостей» визуальное испытание проводят в трех одинаковых пробирках с притертой пробкой из прозрачного бесцветного и нейтрального стекла с внутренним диаметром около 15 мм. Для сравнения берут равные объемы (по 5 мл) воды для инъекций, раствора калия хлорида и эталона I. Испытание проводят при освещении электрической лампой матового стекла мощностью 40 Вт, расположенной над образцом, просматривая растворы перпендикулярно вертикальной оси пробирок на черном фоне через 5 мин после приготовления эталона. Испытуемую жидкость считают прозрачной, если она по прозрачности не отличается от воды для инъекций, используемой при приготовлении испытуемого раствора, или ее опалесценция (мутность) не превышает опалесценцию (мутность) эталона I.Определение цветности.Согласно ФС.3.2.0006.18 раствор должен быть бесцветным. Согласно ОФС.1.2.1.0006.15 испытания по показателю «Цветность» проводят в двух одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внутренним диаметром от 15 до 25 мм, используя равные слои высотой 40 мм испытуемого раствора калия хлорида для инъекций, воды для инъекций. Сравнивают окраску при рассеянном дневном свете сверху вдоль вертикальной оси пробирок на матово-белом фоне. Бесцветной считается жидкость, если ее окраска не отличается от растворителя (воды для инъекций).Определение рН. Согласно ФС.3.2.0006.18 значение рН должно колебаться в пределах от 3,0 до 8,0. То есть это оптимальное значение рН, при котором гарантирована устойчивость раствора калия хлорида для инъекций.Потенциометрическое определение рН заключается в измерении ЭДС элемента, состоящего из двух электродов: индикаторного, потенциал которого зависит от активности ионов водорода, и электрода сравнения - стандартного электрода с известной величиной потенциала (насыщенный каломельный или хлорсеребряный электроды).В качестве индикаторных электродов для измерения рН на практике применяют стеклянный и хингидронный электроды. Для измерения рН применяют высокоомные потенциометры различных систем или рН-метры, шкала которых градуирована в милливольтах или непосредственно в единицах рН. Определение рН проводят при 25 +/-2 0С, в противном случае необходимо сделать соответствующие поправки.Раствор калия хлорида имея нейтральную реакцию (рН=7), близок к значениям рН крови (норма рН для венозной крови 7,30-7,43, норма рН артериальной крови 7,36-7,45). Что позволит избежать раздражающего и аллергизирующего действия на организм.По проведенным испытаниям даем заключение о соответствии или несоответствии раствора калия хлорида для инъекций требованиям ФС.3.2.0006.18.Количественное определениеРаствор калия хлорида для инъекций согласно ФС.3.2.0006.18 количественно определяют методом аргентометрии (метод Мора).Этот метод заключается в прямом титровании хлоридов раствором нитрата серебра в присутствии индикатора хромата калия, с образованием нерастворимых осадков. Определение ведется следующим образом: к анализируемому раствору, содержащему хлорид-ионы, приливают по каплям из бюретки стандартный раствор AgNO3: KCl + AgNO3 → AgCl + KNO3Образование AgCl продолжается до тех пор, пока к исследуемому раствору не будет прибавлено достаточное количество раствора AgNO3, эквивалентное содержанию хлоридов и бромидов в анализируемом растворе. Лишняя капля титрованного раствора AgNO3, прибавленная после достижения точки эквивалентности, вызывает выпадение красного осадка Ag2CrO4, образующегося в результате взаимодействия Ag+-ионов с ионами индикатора: K2CrO4 + AgNO3 → Ag2CrO4 + 2KNO3Растворимость хромата серебра Ag2CrO4 значительно больше растворимости хлорида серебра AgCl. Поэтому в данных реакциях сначала образуется осадок AgCl. После того, как все галогенид-ионы будут практически осаждены, начнется взаимодействие между ионами CrO4- и ионами Ag+. Как только станет ясно заметна перемена лимонно-желтой окраски в слабо розовую, титрование прекращают. Это говорит о достижении точки эквивалентности. Титрование по методу Мора проводят в нейтральных или слабощелочных растворах при pH от 6,5 до 10.Коэффициент стехиометричности (Кстех):Kстех=n(KCl)n(AgNO3)=11=1Расчет титра соответствия титранта определяемому веществу:TAgNO3KCl=CAgNO3*М.м.*KстехTAgNO3KCl=0,1*74,55*1=7,455 мг/млСодержание калия хлорида в лекарственной форме рассчитаем по формуле:C=Vо.о.-Vк.о.*T*Kп*Vк*100a*Va*1000где: Vо.о. – объем титранта, который пошел на титрование раствора анализируемого образца, мл;Vк.о. – объем титранта, который пошел на титрование контрольного опыта, мл;T – титр соответствия титранта определяемому веществу, мг/мл;Kп – поправочный коэффициент на концентрацию титранта;Vк – объем колбы, мл;Vа – объем аликвоты, мл;a – масса навески, г.В соответствии с требованиями ФС.3.2.0006.18 процентное содержание калия хлорида в растворе для инъекций должно составлять не менее 90% и не более 110%.По полученным результатам делают заключение о соответствии раствора калия хлорида для инъекций требованиям ФС.3.2.0006.18.ЗадачаДайте заключение о качестве калия хлорида 4% раствора для инъекций по количественному содержанию по методике ФС, если на титрование 5,0 мл препарата израсходовалось 6,80 мл 0,1М раствора серебра нитрата (К=1,0014). На контрольный опыт израсходовалось 0,05 мл титранта.Решение:Количественно определяют аргентометрически, метод Мора. Метод основан на осаждении хлорид-ионов в виде труднорастворимых осадков серебра хлорида.Титрование прямое. Титрантом метода является раствор 0,1 М серебра нитрата. В основе метода лежит образование осадков серебра хлорида. В качестве индикатора используют 5% раствор калия хромата. Применяемый в методе осаждения индикатор не должен изменять цвет до тех пор, пока определяемые ионы полностью не перейдут в осадок:KCl + AgNO3 → AgCl + KNO3В точке эквивалентности индикатор Ag2СrО4 вступает в реакцию с титрантом и наблюдается изменение окраски (желто-оранжевой), что свидетельствует о конце титрования:K2CrO4 + AgNO3 → Ag2CrO4 + 2KNO3Коэффициент стехиометричности (Кстех):Kстех=n(KCl)n(AgNO3)=11=1Расчет титра соответствия титранта определяемому веществу:TAgNO3KCl=CAgNO3*М.м.*Kстех=0,1*74,55*1=7,455 мг/млРасчет навески:4,0 г– 100 млa г – 5 млa=4*5100=0,2 гСодержание калия хлорида в лекарственной форме рассчитаем по формуле:C=Vо.о.-Vк.о.*T*Kп*Vк*100a*Va*1000C=6,80-0,05*7,455*1,0014*200*1000,2*50*1000=100,78%≈100,8%Заключение: раствор калия хлорида для инъекций по показателю «Количественное содержание» соответствует требованиям ФС.3.2.0006.18 (содержится не менее 90 % и не более 110,0 % KCl).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в ходе изучения фармакопейной статьи на лекарственный препарат «Калия хлорид, раствор для инъекций» были приведены реакции подлинности и методики количественного определения калия хлорида.В ходе написания реферата приведено обоснование реакций подлинности, которые сопровождаются внешним эффектом, например, выпадением или растворением осадков, окрашиванием пламени горелки.Также приведено расширенное обоснование методик определения прозрачности, цветности и рН раствора калия хлорида для инъекций согласно соответствующим ФС.Количественное определение является заключительным этапом фармакопейного анализа, поэтому он должен отличаться избирательностью и высокой точностью. В нашем случае таким является специфический метод для калия хлорида – аргентометрия. В работе приведено обоснование аргентометрического метода количественного определения калия хлорида, выведен титр и формула расчета процентного содержания калия хлорида в растворе.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия / В.Г. Беликов. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 616 с.Государственная фармакопея Российской Федерации XIV. – Электронный ресурс, режим доступа: http://femb.ru/feml (дата обращения 19.12.2021).Избранные лекции по фармацевтической химии. Часть 1-я. Учеб. пособие / Под ред. проф. Л.А. Чекрышкиной. Изд. 5-е испр. и доп. – Пермь: ПГФА, 2015. – 323 с.Илларионова Е.А. Фармакопейный анализ неорганической лекарственных веществ / Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский. – Иркутск: ИГМУ, 2016. – 132 с.Моисеев Д.В. Фармакопейный анализ. Химические методы анализа лекарственных средств / Д.В. Моисеев, В.А. Куликов. – Витебск: ВГМУ, 2011. – 137 с.Сыроватский И.П. Использование методов осаждения для количественного анализа лекарственных средств / И.П. Сыроватский. Ю.А. Гончикова. – Иркутск: ИГМУ, 2017. – 36 с. Титриметрические методы в анализе лекарственных средств / Под редакцией проф. Чекрышкиной Л.А. – Пермь: ПГФА, 2015. – 132 с.Чекрышкина Л.А., Березина Е.С., Слепова Н.В. Общие фармакопейные методы анализа: учебное пособие для самостоятельной работы студентов вузов, обучающихся по специальности «Фармация». – Пермь: ПГФА, 2016. – 126 с.